GLP-1的產能緊缺，早已不是什麽秘密。
過去幾年，GLP-1斷貨的消息，在全球各個國家不斷流傳。例如，早在2022年4月，澳大利亞藥物管理局開始不斷收到，來自患者及醫生群體反饋的Ozempic短缺信息。
在降糖適應癥之外，GLP-1在減肥領域的興起，讓需求急劇上升，而產業化的限製導致了產能難以短期內大幅跟上。短缺，難以避免。
未來，隨著GLP-1的適應癥繼續擴充，需求大概率還會繼續上升。
就在上周五，諾和諾德宣布，根據III期FLOW試驗，semaglutide顯著降低了患有慢性腎病（CKD）的2型糖尿病患者的死亡風險。諾和諾德預計，將於今年提交申請，將司美格魯肽的標簽擴大到CKD。
因此，GLP-1領域的競爭，除了臨床本身，還有產能，這是所有入局者已然清楚的賽點。只是，產能的投入上限或許沒有天花板。
同樣是在上周五，禮來宣布將在印第安納州的生產基地，額外投資53億美元擴充GLP-1產能。這意味著，其在印第安納州的總投入將達到90億美元。
禮來表示，這是公司歷史上最大的製造投資，也是美國歷史上對合成藥物API製造的最大一筆投資。
事實上，在入局GLP-1產能軍備競賽以來，禮來已經宣布了超過180億美元的投資計劃；諾和諾德也不甘示弱，宣布的總投入力度並不遜色於禮來。
這場GLP-1產能之爭，無疑將醫藥行業的競爭激烈程度推向了新的高度。
躲不開的問題
在小分子藥物登陸歷史舞臺之前，以多肽形勢存在的GLP-1藥物，產能是躲不開的話題。這與多肽藥物的工藝有關。
傳統多肽的生產有諸多技術路線，主流的是通過固相多肽合成（SPPS）的方法實現。
SPPS工藝的優點，是操作方便、可自動化、產品收率和純度較高；但缺點是，中間產物不可純化、投料比較大，且周期相對較長等。
在該工藝下生產，首先需要將氨基酸逐次偶聯到樹脂上，然後將多肽從樹脂上切割下來，並去除氨基酸側鏈保護基，最終得到多肽粗品。
接下來，需要再經過諸如反相色譜的方式進行純化和轉鹽，經過凍幹或者噴霧幹燥得到最終的API純品。
在生產車間進行的GMP生產，正常的縮合速度是每天（8小時）2個氨基酸。對於semaglutide這樣有31個殘基的長肽，單單固相合成可能就需要15天以上的時間。
而且，多肽的切割通常是經過小的批次體積進行的。因此完成一個批次的合成、純化、分析、放行，很可能需要將近一個月的時間。
囿於多肽藥物通常較高的活性和較小的需求量，大多數CDMO的固相多肽合成釜提交都比較小，通常在1000升以下。
因此，在需求突然出現爆炸式增長的當下，產能成了最大的桎梏。由於工藝改進空間不大，GLP-1的產能問題，只能通過在不同地點擴建廠房的方式解決。
一場產能大戰，正在全球多地開打。
燒出新高度
擴張產能是所有藥企的意料之中，但意料之外在於，燒錢力度可能超出了所有藥企的想象。
禮來在印第安納州的生產基地，最初在2023年4月份提出。當時，在禮來的規劃中，總投資額為37億美元。
這筆投資，已經是禮來歷史上在單一地點的最大製造投資。只是，這一紀錄並沒有保持太久。在今年5月份，這筆投資額已經增長至90億美元。
無獨有偶，諾和諾德的投資，也出現了「超預期」的情況。為了應對產能問題，2023年6月諾和諾德宣布，擬投產23億美元擴建丹麥工廠。
不過，到了2023年11月，諾和諾德的本土工廠規模提升計劃大升級，總投入預計超過60億美元。
2023年，諾和諾德總共宣布了90億美元的投資計劃，並且在2024年初以110億美元的價格，收購了三座康泰倫特生產設施。
當然，藥企的擴張，都是建立在強烈的需求基礎之上。2024年第一季度，semaglutide的3款產品合計創收422億丹麥克朗，約合61.32億美元。市場預計，semaglutide今年銷售額或超280億美元，成為新晉藥王。而禮來的GLP-1藥物系列也在快速放量。
目前的旺盛需求，主要基於減肥藥市場。今年4月份，諾和諾德表示，每周大約有2.5萬名新的患者使用semaglutide的減肥版本，這是2023年12月美國患者使用數量的4倍，但還在快速增長。
但正如上文所說，GLP-1的需求，不僅僅是減肥藥。目前在心腦血管、阿爾茲海默癥、MASH等諸多領域，GLP-1都展現了極強的競爭力。
這意味著，未來GLP-1有可能成為慢性病領域的超現象級藥物。也正因此，在這樣的預期下，巨頭們不斷提高著自身產能的投入預算。
被拔高的門檻
隨著巨頭們在GLP-1藥物產業化上的持續重金投入，這一領域的入場門檻正被不斷推高。產能的擴充不僅是數量上的增長，更是技術和生產效率提升的體現。
以諾和諾德為例，其在丹麥的產能擴充計劃中明確提出了兩個目標：
首先，新工廠將采用最先進的「面向未來」的技術，具備足夠的靈活性以適應未來製造工藝的變化；其次，完善其全球價值鏈，不僅關註原料藥生產，也包括藥品包裝等環節。
這種規模經濟帶來的成本優勢，無疑為後來者在價格競爭上製造了障礙。
禮來在印第安納州的產能擴充同樣強調了利用最新技術和自動化，以實現生產效率、安全性和質量控製的最優化。
對於後來者來說，要想在GLP-1這一競爭激烈的賽道上獲得一席之地，不僅需要在藥物療效上與現有藥物相媲美或更優；同時，在產業化端，面對巨頭們的資本和先發優勢，後來者需要展現出更強的競爭力。
研發端本就是一場大冒險，產業化端更是一大挑戰。這意味著，後來者需要在研發、產業化、資本運作等多個維度展現出足夠的戰略眼光和執行力。這不僅是一場技術和資本的較量，更是一場關於創新和效率的全方位競爭。---(文:氨基觀察/來源: 鈦媒體)
*谷歌 CEO 承認 AI 摘要功能存在「幻覺」問題：尚無解決方案*
IT之家 5 月 26 日消息，谷歌搜索新推出的「AI 摘要（AI Overviews）」功能近日備受詬病，原因是該功能經常提供嚴重錯誤的搜索結果信息，例如，該功能曾建議用戶使用膠水來防止披薩上的奶酪滑落。
圖源 Pexels
本周早些時候，據科技媒體 The Verge 報道，谷歌首席執行官桑達爾・皮查伊在接受采訪時承認，這些「AI 摘要」功能產生的「幻覺」是大型語言模型（LLM）的「固有缺陷」，而大型語言模型正是「AI 摘要」功能的核心技術。皮查伊表示，這個問題目前尚無解決方案（is still an unsolved problem）。
這意味著盡管谷歌工程師一直在努力修復「AI 摘要」功能出現的各種奇怪且嚴重錯誤的答案，但此類問題仍會持續出現。
然而，皮查伊似乎淡化了這些錯誤的嚴重性。他表示：「『AI 摘要』功能有時會出錯，但這並不意味著它沒有用處。我認為這並不是看待該功能的正確方式。我們取得了進展嗎？是的，肯定有。與去年相比，我們在事實準確性方面的指標上取得了很大進步。整個行業都在改進，但問題還沒有完全解決。」
盡管皮查伊對「AI 摘要」功能的實用性持樂觀態度，但該功能出現的錯誤已經在網上引起了軒然大一波，許多用戶紛紛展示了該功能生成各種錯誤信息的例子。這進一步損害了谷歌搜索引擎的信譽，谷歌搜索此前就因向用戶提供垃圾結果而備受詬病。
IT之家註意到，人工智能顧問和 SEO 專家布蘭妮・穆勒在社交媒體上寫道：「人們期望人工智能的準確性遠遠超過傳統方法，但事實並非總是如此！ 谷歌正為了超越競爭對手 Perplexity 和 OpenAI 而在搜索領域進行一場冒險的賭博，但他們本可以將人工智能用於更大、更有價值的用例上。」---來源: IT之家-
