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mRNA癌癥疫苗的開發和進展是近年來癌癥治療領域引人關註的突破方向。註射一針癌癥疫苗，刺激腫瘤患者的免疫系統獲得更強的抗癌能力，這種設想正成為即將到來的現實。
今日，《細胞》雜誌發表的新研究展示了一款候選mRNA癌癥疫苗，可以對免疫系統重新編程，在註射後的短短48小時內，即可迅速激活免疫系統的抗癌能力，有效對付抗藥性腫瘤。在首次人體臨床試驗中，研究人員用這款疫苗治療了極具侵襲性的致命腦瘤——膠質母細胞瘤，4名成年患者參加了試驗。
新研究中的這款mRNA癌癥疫苗也是通過脂質納米顆粒的包裹將mRNA送入目標位置，以便刺激免疫系統。但其與已知用於COVID-19的mRNA疫苗有兩個關鍵的不同點：一是作為載體的脂質納米顆粒采用了新設計的「洋蔥式」多層膜，可以大幅提高有效載荷包裝和免疫原性；mRNA則是根據患者自身的腫瘤細胞來設計的，從手術切除的腫瘤細胞中提取RNA進行分析後進行mRNA的製備，這種個體化設計旨在最大限度地利用每個人獨有的免疫系統。
根據設想，這種疫苗經靜脈註射到體內後，可以激活基質細胞中的識別受體RIG-I並激活免疫反應，包括引起大量細胞因子/趨化因子的釋放，樹突狀細胞/淋巴細胞的激活和遷移，把腫瘤微環境從原先免疫細胞少、免疫應答弱的「冷腫瘤」狀態迅速轉變為了免疫反應非常活躍的「熱腫瘤」狀態。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
論文介紹，在首次人體試驗中，這款癌癥疫苗也在膠質母細胞瘤患者體內如預期那樣引起了膠質瘤特異性免疫反應。不過目前評估疫苗的臨床效果還為時尚早，但研究人員指出，患者的無病生存期或存活期都超過預期。
▲首個臨床1期試驗用於治療膠質母細胞瘤（圖片來源：參考資料[1]）
而在推進到人體試驗之前，還有10條患癌的寵物狗在主人的同意下率先接受了這款在研疫苗的治療，並延長了生命。
據參與這項臨床試驗的獸醫介紹，惡性膠質瘤在狗身上的自然發生率較高，並且通常難以治療。參與試驗的這些寵物狗均患有晚期膠質瘤，原本已到無藥可醫的階段。而用這種個體化mRNA疫苗治療後，經過一次註射，10只寵物狗的中位生存期達到139天，相比之下，通常患有這種疾病的狗的中位生存期為30~60天。
分析結果還顯示，與臨床前小鼠模型的結果一致，單次註射數天後，狗狗體內的腫瘤微環境就有了變化。
基於目前令人振奮的試驗結果，研究團隊透露接下來將擴大1期臨床試驗，納入多名腦瘤患者，包括兒童患者。與此同時，研究人員也提到了這種新疫苗目前存在的局限性，最關鍵在於如何最大限度地減少潛在的不良作用。
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參考資料：
[1] Mendez-Gomez et al., RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy, Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.003
[2] New mRNA cancer vaccine triggers fierce immune response to fight malignant brain tumor. Retrieved Apr. 30, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1042723
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*燃燒脂肪的開關找到了！《自然》子刊：簡單控製，長期享受減肥效果*
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在許多人眼裏，脂肪是肥胖的元兇，尤其是日益變得圓鼓鼓的肚子簡直就是儲存脂肪的倉庫。但在我們體內，並非所有的脂肪都是讓人變胖的。像引人註意的腹部和腿部堆積脂肪基本屬於白色脂肪組織（WAT），WAT細胞大部分體積都被脂滴所占據，也是能量儲存的關鍵組織。
但還有一類脂肪組織與WAT功能截然相反，它們因為外觀呈棕色也被稱作棕色脂肪組織（BAT），BAT細胞的體積比WAT細胞要更小，並且主要幫助燃燒卡路裏，以熱量的形式釋放出去。
在很長一段時間裏，科學家認為BAT只存在於嬰兒或者一些體型較小的動物體內。近些年一些研究逐漸改變了這一認知，不斷有證據顯示成年人類同樣可以保持一定數量的BAT，它們會在寒冷狀態下被激活，為身體提供熱量，維持正常體溫。
圖片來源：123RF
這些發現也讓研究者看到了一種新的肥胖治療策略：或許通過藥物合理地激活BAT，就能不知不覺地幫助人體消耗掉能量。但這個策略想要成功，必須先解決BAT自動「失活」的問題。
來自南丹麥大學和德國波恩大學的研究團隊最新發現，BAT在被激活後不久就會受到內部調控機製而關閉，而其中一個名為AC3-AT的蛋白則承擔著及時調控BAT活性的工作，因此如果能適時地阻止AC3-AT功能，BAT就有望長久地發揮產熱功能，讓減肥成為可能。
▲研究已經發表於《自然-代謝》上
據論文介紹，AC3屬於跨膜腺苷酸環化酶（AC）家族，該酶可以刺激cAMP合成，並激活脂肪分解的過程。作者在小鼠的冷暴露實驗中，檢測了BAT和WAT中AC的變化，他們發現不同於其他的AC成員，AC3在BAT中有著特殊的作用，並且對於BAT的冷適應和cAMP合成必不可少。
在進一步的探索中，研究者發現在激活的BAT中會表達一種特殊的AC3形式，AC3轉錄本被截短了，並生成了AC3-AT（truncated AC3），這也是首次有研究發現這種短片段的AC3。這不禁讓他們對AC3-AT的功能感到極大興趣。
▲敲除AC3-AT可以讓BAT長期燃燒能量（圖片來源：參考資料[1]）
細胞實驗中，他們發現AC3-AT會改變AC3在細胞內部的定位，從而限製cAMP生物合成，AC3-AT的存在會阻止有氧代謝，實際也抑製了BAT的產熱過程。它就像一個開關，決定著何時停止熱量產生，防止個體能量無節製地消耗。
小鼠實驗中，作者嘗試敲除了部分小鼠的AC3-AT編碼基因，這些實驗小鼠與野生小鼠都在高脂飲食條件下飼養了15周。結果那些缺乏AC3-AT的小鼠可以顯著抵抗肥胖，它們的體重增加比對照組要少得多，體內的脂肪累積量更少。
「這些小鼠能更持久地激活BAT，它們的身體更擅長燃燒卡路裏。」研究作者之一Hande Topel博士表示，而 了 解AC3-AT不僅可以揭示BAT的調節機製，還有望增進我們對相關疾病的理解。作者還指出，除了小鼠，人類體內也存在AC3-AT這種蛋白，因此合理地抑製AC3-AT是一個極具前景的肥胖治療方向。
參考資料：
[1] Khani, S., Topel, H., Kardinal, R. et al. Cold-induced expression of a truncated adenylyl cyclase 3 acts as rheostat to brown fat function. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01033-8
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