時值歲末，在社交平台的市場寒冬調侃，再度升級。
“投什麽？投簡曆。”、“看什麽？看雪。”、“主打什麽？打掼蛋”，似乎每個人都在擔心自己的職業前景。老江是一位資深的醫藥投資人，從業超過10年。在同行的低氣壓中，他卻開始了反思。老江越發覺得，或許眼下的艱難，被人們的自嘲精神渲染，才顯得格外難，但仍然有很多人、很多企業在收獲。這樣的念頭，一旦出現，就揮之不去。
2023年就要過去，人們或許不會留戀。但這一年，除了資金的狂歡之外，醫療創新産業發生仍然發生了許多深刻變革，值得深究。近年來大火的細胞與基因治療，經曆了冰火兩重天。全球的商業化細胞與基因治療藥物家族快速擴容，伴隨著還尚處于研發階段、甚至核心産品已經上市的Biotech大面積裁員，跨國藥企進場掃貨，細胞與基因治療企業的發展，似乎正在顛覆人們習以爲常的邏輯。
邊界突破
無論是從數量還是質量的角度分析，2023年都可以稱爲全球細胞與基因治療的收獲之年。
數量層面，2023年，全球獲批上市的細胞與基因治療藥物共6款，創下曆年來的新高。自諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta兩款CAR-T細胞治療藥物在2017年獲批上市以來，細胞與基因治療藥物陸續上市。2020年至2023年間，全球每年獲批上市的細胞與基因治療藥物數量逐年增加。作爲一類新的臨床解決方案，細胞與基因治療藥物正式登上曆史舞台。
2017年以來，全球獲批上市的細胞與基因治療藥物數量 數據來源：動脈橙數據庫
質量層面，2023年，細胞與基因治療産品的商業化在多個維度突破了邊界。首個同種異體的細胞治療産品、首個用于體外治療的基因治療藥物、首個基因編輯藥物，細胞與基因治療産品開始走向臨床未滿足需求的各個角落。
2023年獲批上市的細胞與基因治療藥物 數據來源：動脈橙數據庫
首先是全球同種異體的細胞治療産品上市。在此之前，細胞治療需要回輸自體細胞，一直是制備工藝中很難通過規模化來降低成本的瓶頸。2023年6月28日，Lantidra獲得美國FDA批准上市，這是FDA批准的首款從逝去供體獲得的胰腺細胞生成的，同種異體胰島細胞療法。Lantidra由CellTrans開發的同種異體胰島細胞療法，用于治療1型糖尿病成人患者，那些因持續的嚴重低血糖症而無法達到目標糖化血紅蛋白水平的1型糖尿病成年患者。
近期，糖尿病細胞療法的研究和發展備受關注。例如，福泰制藥（Vertex）正在研究糖尿病幹細胞療法VX-880。據了解，在VX-880的1/2期臨床研究中，2名患者擺脫胰島素依賴，全部6名患者均分泌了內源性胰島素。此外，就在Lantidra獲批上市的次日，禮來宣布將以超過3億美元的對價，收購其糖尿病細胞療法合作夥伴Sigilon Therapeutics，雙方將合作開發用于治療1型糖尿病的封裝細胞療法。同時，福泰制藥的另一款幹細胞衍生的胰島細胞療法VX-264也是一種封裝細胞療法。
其次，基因治療藥物從注射走向外用。Krystal Biotech公司開發的Vyjuvek是一種基因療法，用于治療營養不良性大疱性表皮松解症（DEB）。它是首個FDA批准的外用基因療法，也是首款可重複給藥的基因療法。
在Vyjevek上市前，臨床上針對DEB，並沒有特效藥。或者通過通過糖皮質激素聯合氨苯砜等藥物，來止疼、止癢，或者借助外科手術來恢複功能。Vyjevek通過基因工程改造的HSV-1載體來進行基因遞送，不會整合到宿主細胞基因組中，也不會以其他方式破壞宿主基因組，極大改善了DEB患者的生活體驗。
最後，也是最爲重磅的突破，在于首個基因編輯藥物在年末獲批上市。11月16日，Vertex和CRISPR聯合宣布CRISPR/Cas9基因編輯療法exa-cel（Casgevy）獲英國藥品和保健産品監管機構（MHRA）有條件批准上市，這是全球首款獲批上市的CRISPR基因編輯藥物。據了解，Casgevy用于治療12歲及以上鐮狀細胞病（SCD）伴複發性血管閉塞危象（VOCs）患者，以及無法獲得人類白細胞抗原（HLA）匹配造血幹細胞移植治療的輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）患者。
具體而言，Casgevy利用CRISPR/Cas9技術，在體外，通過電穿孔方式編輯患者自身的造血幹細胞CD34+和祖細胞（hHSPC），使紅細胞中産生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF），從而改善患者的病情並減少輸血需求。
伴隨Casgevy的上市，行業對CRISPR療法的關注度明顯提高。除了Casgevy之外，全球還有多款基因編輯療法也進入了臨床階段。其中，Intellia Therapeutics與再生元共同開發的在研CRISPR體內基因組編輯療法NTLA-2001，1期臨床試驗的積極初步數據顯示可改善轉甲狀腺素蛋白（ATTR）澱粉樣變性，即將進行全球3期試驗。而Verve Therapeutics基于CRISPR系統改造的單堿基編輯療法VERVE-101，可以靶向特定基因修改單個字母，在前不久公布的1b期臨床試驗結果中，顯示出一次性永久降低心血管疾病風險的潛力。
此外，時隔2年，國産細胞與基因治療産品在2023年密集上市，又再縮短與全球前沿治療方案之間的距離。
11月8日，國家藥監局（NMPA）官網公示，合源生物遞交的CAR-T産品納基奧侖賽注射液（曾用名：赫基侖賽）上市申請獲得批准，將用于治療成人複發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）。據了解，納基奧侖賽注射液是首款在國內獲批上市的用于治療成人複發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）的CAR-T細胞治療藥物，也是全球第二款同類産品。據了解，全球首款同類産品是Tecartus，是一種靶向CD19的CAR-T細胞治療藥物，于2021年10月1日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，用于治療成人B細胞前體急性淋巴細胞白血病（B-ALL）。
此外，作爲國內首款款全人源靶向BCMA CAR-T細胞治療藥物，馴鹿生物和信達生物開發的伊基奧侖賽注射液于6月30日獲批上市，用于治療複發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。在此之前，2seventy bio開發的Abecma，作爲全球首款靶向BCMA的CAR-T藥物，在2021年11月獲得美國FDA批准上市，當前的適應症與伊基奧侖賽注射液一致。根據2seventy bio的財報，2022年，Abecma取得銷售額2.97億美元。2seventy bio預計，2023年，Abecma的銷售額將翻倍，在4.7億美元至5.7億美元之間，足見這類藥物進入臨床後的市場張力。
明星企業走向末路？
硬幣的另一面，大多數細胞與基因治療企業，目前活得並不好。
大量企業裁員，有的甚至已經解散。在裁員和解散風波席卷全美Biotech的2023年，美國的細胞與基因治療企業受到了重創。據動脈網不完全統計，截至2023年12月上旬，全面共有166家Biotech進行了至少一次裁員，其中43家爲細胞與基因治療企業，占比超過1/4。值得注意的是，在2023年裁員的細胞與基因治療企業中，不乏此前的明星企業，比如Editas、Beam、CRISPR Therapeutics等，也不乏産品已經實現商業化的企業，包括PTC Therapeutics，及前文提到的2seventy bio。
2023年，美國Biotech裁員結構 數據來源：動脈網根據公開資料整理
在細胞與基因治療的浪潮中笑到最後，似乎成了無論如何都解不開的難題。
裁員、裁撤管線，最直接的原因是擔心現金流變得進展，或者現金流已經開始進展。進一步地，如果按照核心産品的商業化狀態區分，可以看出不同階段的細胞與基因治療企業面臨的壓力是不一樣的。
對于核心産品已經上市的細胞與基因治療企業，裁員的同時往往會增加部分崗位，本質上是業務中心的調整。比如，11月末，Kite Pharma在進行年度業務審查後，裁員7%。Kite Pharma沒有進一步解釋裁撤的部門，但結合吉利德的表態看，新的一年，Kite Pharma將更多押注在商業化之上。旗下共有兩款商業化的細胞治療産品，即Yescarta和Tecartus。
根據吉利德科學財報，2022年，Yescarta和Tecartus的銷售額分別爲3.59億美元和8900萬美元，預計到2024年，Yescarta在美國和歐洲的銷售額將分別達到9.66億美元和3.21億美元。上市多年後，細胞治療産品的銷售峰值仍沒有出現。吉利德表示，Kite Pharma在裁員的同時，會招募90名新員工，並強調會繼續推動細胞療法的采用。
再如，12月初，就在Casgevy獲批上市前不久，CRISPR Therapeutics宣布裁員10%。有外媒分析，CRISPR Therapeutics庫存現金充裕此番逆勢裁員，主要也是爲了配合産品後的業務結構調整。
現階段，包括CRISPR Therapeutics、Bluebird Bio等在內的細胞與基因治療企業，都在大規模創建合格的治療中心，來接收、治療和監測他們的基因治療患者。
據了解，在美國和歐盟，Vertex和CRISPR Therapeutics將陸續設立約5個自營的治療中心，這些中心的設備建造、運營維護，往往需要不同專業的人員，而這被認爲是CRISPR Therapeutics裁員的真實原因。
此外，PTC Therapeutics在9月宣布裁員，並且停止臨床前和早期研究基因治療項目，來降低運營費用，UniQure爲了將計劃中的基因治療試驗延長到2027年，裁員20%。由于競爭對手的藥物對其已批准的細胞療法造成壓力，這家由bluebird bio分拆出來的2seventy bio宣布裁減176個職位，減少了員工總數的40%。
不過，對于核心産品尚處于臨床階段的細胞與基因治療企業而言，裁員往往伴隨著研發管線的壓縮，可以看作是商業化前的最後一搏。1月初，Editas Medicine宣布裁員20%，並大幅消減藥物研發開支，聚焦基于CRISPR的鐮狀細胞病和β地中海貧血藥物，即EDIT-301。2022年末，Editas公布了前兩名接受EDIT-301治療的患者的結果，展示了顯示了良好的耐受性良好和療效，但總體落後于CRISPR Therapeutics和Bluebird bio。
另一家發展進度稍落後的細胞與基因治療明星企業Beam Therapeutics則在10月表示，作爲公司重組計劃的一部分，計劃裁員約20%，涉及約100個崗位。再加上重組計劃節省的成本，該公司現在預計其現金跑道將持續到 2026 年。根據重組計劃，Beam現在將優先考慮其鐮狀細胞病項目，包括BEAM-101及其堿基編輯器BEAM-302，用于治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。該公司還打算對BEAM-301治療糖原貯積病1a或GSD1a進行初步臨床試驗。
當然，境況最差的便是核心産品沒有商業化，並且臨床進展相對靠後的細胞與基因治療的企業。在2023年裁員的細胞與基因治療企業中，有許多企業最終選擇解散或者破産。
進場掃貨的時刻
在2023年，並購是生物醫藥創新生態中繞不開的話題。在細胞與基因治療領域，相比在研管線的對外授權，並購方與被並購方更多選擇了直接的股權合作。
一方面，跨國巨頭紛紛下場收購被認爲有潛力的Biotech。12月末，阿斯利康宣布與與美股上市的國內細胞治療企業亘喜生物達成協議，以約12億美元的總價格收購後者。收購完成後，亘喜生物將作爲阿斯利康的全資子公司，在中國和美國開展業務。這是國內首個被完整收購的Biotech。消息一出，人們紛紛感歎，跨國巨頭開始掃貨估值低谷的Biotech。
實際上，在海外，跨國藥企早已開始掃貨Biotech。10月初，禮來宣布以14億美元收購核藥Biotech POINT Biopharma，就在阿斯利康收購消息公布的次日，這筆收購宣布正式完成。此外，從事肌肉生物學和肌肉運動力學疾病藥物開發的Biotech Cytokinetics，近期股價大漲，有消息稱，這家公司即將被收購。
另一方面，Biotech之間，也頻繁通過股權合並的方式，抱團取暖。3月初，在宣布裁員40%來降低開支的2個月後，美國TCR-T細胞療法領軍企業TCR² Therapeutics宣布與另一家領先的同行Adaptimmune Therapeutics合並，共同開發用于實體腫瘤的細胞治療産品。
消息一出，TCR² Therapeutics股價上漲超過40%。根據協議，新公司將保留Adaptimmune的名稱，繼續研發針對實體瘤的T細胞療法，預計合並後的公司的現金跑道將延長到2026年。此外，在1月和4月連續裁員後，Talaris Therapeutics在10月宣布與Tourmaline Bio合並，共同開發細胞治療産品。
無論是被跨國藥企收購，還是同行間並購，蒙眼狂奔多年後，細胞與基因治療企業開始由分散走向集中。相比討論單個企業的成敗，這樣的行業趨勢變化，或許更加值得關注。
從某種意義上講，2023年，細胞與基因治療走出了資本的風暴眼，但作爲一種有極大潛力滿足臨床需求的創新療法，細胞與基因治療的成熟，無疑是外部的客觀壓力很難擋住的。---來源: 钛媒體-
