這個世界上最賺錢的藥物品類是什麽？是新晉藥王K藥所代表的PD-1藥物，還是一針上百萬元的CAR-T療法？
其實都不是。這兩個藥物品類雖然含金量很高，但患者基數卻較為有限，真正賺錢的藥物一定是患者基數足夠大的，如一款兼具降糖和減肥功效的GLP-1藥物就撐起了諾和諾德5000億美元的市值。由此可見，一款優秀的慢性病藥物，就是一臺永動的印鈔機。
遵循這一邏輯，同樣擁有大量患者群的降脂藥無疑擁有著極大潛力。在人口老齡化的趨勢下，高血脂已然成為與高血糖、肥胖同等量級的藥物市場。與GLP-1帶來的糖尿病叠代類似，降脂藥賽道實則也正迎來由PCSK9抑製劑帶來的變革。
01 一個即將逝去的時代
當人類脂肪攝入過多，就易引發高脂血癥，亦稱為高血脂。它是一種體內脂代謝紊亂引起代謝性疾病，通常表現為血漿中甘油三酯與總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇降低。
由於高血脂一般並沒有太多不適癥狀，因此很多患者都輕視了這種疾病。實際上，長期高血脂會誘發動脈粥樣硬化、冠心病、腎病、肝病等一系列疾病。據世界衛生組織的數據，每年約有1700萬人死於這種慢性疾病，占全球總死亡人數的約30%。
降血脂藥物研發，最早可以追溯至100多年前。目前主流的降血脂藥物有他汀類（阿托伐他汀、匹伐他汀等）、貝特類（非諾貝特、吉非貝齊等）、膽酸螯合劑（考來替泊、鹽酸考來維侖等）、煙酸類（煙酸緩釋片）、膽固醇吸收抑製劑（依折麥布）等。
縱觀整個降脂藥賽道，我國降脂藥市場天花板隨著時間而持續擡升。2017-2022年，我國降脂藥市場規模從274.4億元上升至470億元，年復合增長率11.36%，2023年市場規模已經超過500億元。
圖：中國降脂藥行業市場規模預測及增速 ，來源：共研網
所有的降脂藥物中，他汀類藥物是最主流藥物，占我國降脂藥總規模的90%以上。通過選擇性抑製膽固醇的合成限速酶HMG-CoA（羥甲戊二酰輔酶A）還原酶，上調細胞表面LDL(低密度脂蛋白)受體，加速血清LDL分解代謝，抑製VLDL（極低密度脂蛋白）合成，可以顯著降低血清中的血脂四項。
自1976年「他汀之父」遠藤章發現他汀類藥物以來，這一大類藥物已經經歷了三次技術叠代。目前常用的他汀類藥物主要為第三代他汀類藥物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，以及匹伐他汀等。
圖：傳統降脂藥一覽，來源：中金公司
憑借降脂效果以及在藥物安全性方面的顯著優勢，第三代他汀類藥物在降脂藥市場中具有無可撼動的地位。輝瑞的立普妥（阿托伐他汀）作為第三代他汀類藥物的典型代表，在2011年專利到期前曾連續8年銷售額超過百億美元，是修美樂和K藥之前的「藥王」。
聚焦中國市場，2022年我國總體醫療機構他汀類藥物銷售額達112.3億元，其中第三代他汀合計占總體他汀類市場的84.9%（阿托伐他汀以占比56.2%、瑞舒伐他汀23.5%、匹伐他汀5.2%）。
不過，隨著專利保護過期，他汀類藥物成為國內企業仿製藥申報和一致性評價的熱點，也是集采的重要品種。在前3批集采中，就有4個品種被納入，中標產品價格大幅降價的同時高血脂藥物市場格局正在被重塑。
一個屬於他汀類藥物的時代正在逝去。
02 PCSK9抑制劑登上舞臺
雖然他汀類藥物在降脂藥領域擁有穩固的霸主地位，但其使用時也存在一些局限性，如在治療動脈粥樣硬化中單用他汀治療LDL-C達標率不高、加倍劑量降脂療效有限、不耐受、需要每日服用容易導致漏服等。
這些不足導致，患者迫切需要一款更安全、強效的降脂藥物來解決他汀類藥物存在的問題。基於這一預期，新型降脂藥PCSK9抑製劑在2015年7月橫空出世，為患者提供了全新的治療模式。
PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）會與LDL-R（低密度脂蛋白受體）結合，加速LDL-R的降解。由於LDL缺少受體，因此其攜帶的低密度膽固醇無法被肝臟清除，這也就自然導致了人類血脂的身高。
與他汀類藥物抑製膽固醇的合成不同，PCSK9抑製劑通過與血液中PCSK9結合，阻礙其結合細胞表面LDL-R，從而導致細胞表面的LDL-R數量增加，使血液中的LDL-C減少。
相關臨床數據顯示，與他汀類藥物相比，PCSK9抑製劑能夠降低LDL-C水平50%以上，並降低心血管疾病風險；除註射部位反應外，PCSK9抑製劑的安全性與安慰劑組相當，不會引起肌肉毒性、肝酶升高、神經認知事件、新發糖尿病的風險，重大副作用罕見。
PCSK9抑製劑的出現，不僅為患者提供了更多降脂治療方案，也讓高血脂這個逐漸萎縮的賽道重新有了新的增長點。
截止目前，全球共有四款PCSK9抑製劑獲批上市，分別是安進的依洛尤單抗（Repatha）、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（Praluent）、諾華的英克司蘭（Leqvio）、信達生物的托萊西單抗。
圖：全球PCSK9藥物一覽，來源：錦緞研究院
Repatha與Praluent均是2015年獲批的產品，但兩者營收增速卻並不相同。在安進的助力下，Repatha早在2021年就突破10億美元大關，成為藥王級產品，2023年營收更是飆升至16.35億美元。而Praluent雖然營收也在增長，但卻在2018年開始出現放緩，至2023年也不過僅有6.4億美元的營收。
除兩款2015年獲批的PCSK9單抗藥物外，諾華的小核酸藥物Leqvio於2020年12月獲批上市。憑借較長的藥效，讓其銷量急劇上升，2023年Leqvio全年銷售額3.55億美元，同比增長2.17倍，有望在今年實現銷售端的進一步放量。
聚焦國內市場，Repatha和Praluent分別於2018年及2019年獲批，並在2021年納入醫保；諾華的Leqvio也在去年8月獲批上市。就在Leqvio上市同月，信達生物的托萊西單抗也獲批上市，成為首個國產PCSK9抑製劑，也是全球第三個PCSK9單抗藥物。
托萊西單抗的上市，標誌著國內PCSK9抑製劑開始進入自主創新時代。
03 PCSK9的爆發元年？
安進Repatha商業化得到驗證，PCSK9已然成為他汀類藥物之後最為有效的降脂靶點。
在巨大的潛在市場誘惑下，國內外企業爭相布局PCSK9抑製劑新藥，PCSK9也成為降脂藥賽道競爭最為激烈的靶點。
目前除已上市的4款PCSK9抑製劑外，另有至少23款PCSK9藥物處於臨床實驗階段，其中康方的伊努西單抗、君實的昂戈瑞西單抗、恒瑞的瑞卡西單抗都處於申報上市的階段。
昂戈瑞西單抗（君實生物）
君實生物是國內首個進入臨床的PCSK9藥物，早在2016年8月就獲得IND許可。但較為可惜的是，它還是在臨床之中慢了信達生物一步。2023年4月，昂戈瑞西單抗正式提交NDA，並於4月初提交了兩項新適應癥NDA。它是目前適應癥布局最廣的國產PCSK9藥物，也極有可能成為第二款上市的國產PCSK9藥物。
伊努西單抗（康方生物）
伊努西單抗是康方生物與東瑞製藥合資公司康融東方開發的創新PCSK9單克隆抗體，用於治療原發型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。它於2017年5月獲批IND，並於2023年6月提交NDA。
瑞卡西單抗（恒瑞醫藥）
瑞卡西單抗同樣是一款抗PCSK9的人源化單克隆抗體，用於治療高膽固醇血癥患者。臨床研究結果顯示，瑞卡西單抗聯合他汀類藥物可顯著降低高膽固醇血癥患者「壞膽固醇」水平，給藥間隔時間長達12周。雖然瑞卡西單抗在2018年3月才進入臨床研究，但其卻憑借恒瑞醫藥超凡的臨床執行力，與康方生物同月提交NDA。
目前，這三款PCSK9單抗均進入NDA環節，極有可能在今年獲批。再加上信達生物的托萊西單抗和兩款進口產品，國內PCSK9單抗極有可能進入商業化爆發元年。
不過，PCSK9單抗藥物本身也存在一定的局限性。首先，註射劑型的PCSK9單抗不如口服的他汀類藥物使用方便，Repatha和Praluent需要每月註射1-2次，患者依從性較低；其次目前PCSK9單抗藥物每年用藥成本是他汀類藥物是數倍，一定程度上限製了其臨床使用。
因此，開發長效藥物以及更便捷的口服藥物是各大藥企下階段需要攻克的重點。
小核酸藥物的高特異性、高效性以及長效性對慢病管理有著得天獨厚的優勢。除了諾華的Leqvio，國內的瑞博生物、大睿生物、靖因生物、聖因生物、安龍生物等也已進行了布局，其中瑞博生物的RBD7022、聖因生物的SGB-3403、大睿生物的RN-0191已進入臨床I期。
圖：中國國內PCSK9小核酸藥物研發管線，來源：醫藥魔方
此外，阿斯利康的AZD8233靶向PCSK9的反義寡核苷酸（ASO）同樣屬於小核酸藥物，在2b期臨床試驗中，該藥將高膽固醇血癥患者的LDL-C水平降低73%。同時，針對該藥的口服劑型也在研究中。
在口服PCSK9抑製劑方面，多肽及小分子化藥更有優勢。
默沙東的MK-0616是一種大環多肽化合物，具有同時擾亂低密度脂蛋白受體和PCSK9蛋白結合的能力。2023年7月，該藥進入III期臨床研究。
國內西威埃醫藥研發的CVI-LM001是世界上首個進入臨床Ⅱ期研究階段的口服小分子PCSK9合成抑製劑。已完成的四個I期臨床試驗結果顯示，該藥有優異的安全性、耐受性和良好的藥代動力學特征。
長效和口服PCSK9抑製劑的出現補齊了PCSK9單抗藥物的短板，這也是這個龐大的潛力賽道未來進一步叠代的空間。隨著國內布局PCSK9藥物企業的增多，高血脂治療格局或將迎來全面顛覆，而當下的2024年則有可能是一切的源點。
---文源：醫曜，原文標題：降脂藥賽道大變局：他汀藥物時代正在逝去---來源:華爾街見聞官方-
