近日，爲解決生物可降解電子器件的應用難題，南京大學副教授和團隊開發出一類新型可控降解材料。
圖 | 張秋紅（來源：）
這款材料不僅具有優異的耐水性和生物相容性，而且力學性能可以被編程，能夠主動調控降解速率，從而能夠作爲生物可降解電子器件的封裝層材料或基底材料。
由此制備而來的生物電子器件在植入體內之後，在前期可以保障器件正常穩定地運行，在後期可以根據需求，對其降解速率進行人爲調控，從而加速降解和吸收。
預計本次材料可被用于醫用補片、植入性醫美材料、植入性軟骨材料、可控降解生物電子基底或封裝層、以及可降解自供電體系等領域。
進一步地，基于本次成果還能研發各種生物可降解電子器件，具體來說：
其一，可以研發能主動調控降解速率的骨骼修複“監測器”。
當把這種“監測器”植入骨缺損之處，不僅可以監測骨骼生長速率，還可以基于反饋信息進行評估，合理調控“監測器”的降解速率，從而迎合骨骼的生長，直至骨骼完全修複，同時“監測器”還能被完全降解。
其二，可以研發能主動調控降解速率的腫瘤“監測器”。
當把腫瘤切除之後，將“監測器”植入相應區域，一方面可以監測術後是否有殘余腫瘤複合。
另一方面可以基于反饋結果來調控“監測器”的降解速率，從而更好地釋放抗腫瘤藥物，起到抑制或殺死腫瘤細胞的作用，直至腫瘤完全消除，而且“監測器”同樣能被完全降解。
其三，可以研發能主動調控降解速率的超級電容器。
當把這種電容器植入體內之後，可以爲其他電子器件供能，等到完成既定任務之後，針對電容器的降解速率加以調控，就能使其在體內盡快降解。
其四，可以研發能主動調控降解速率的血流傳感器。
當把這種傳感器植入體內之後，就能實時監測血流速度或壓力，從而向體外反饋疾病的演化情況，進而及時設計最優的治療方案。
等到病人痊愈之後，再對傳感器降解速率進行人爲調節，就能使其在體內盡快降解。
01. 既要能穩定運行，也要能完全降解
多年來，爲了針對人體內的生理信號和疾病，進行更好的實時監測、診斷和治療，科研人員曾造出多款可植入生物電子器件。
例如，可植入血糖監測電子器件、植入式可降解“電子藥”、可植入神經微電極、可植入摩擦發電機、可植入超級電容器等。
其中，生物可降解傳感器、生物可降解超級電容器、生物可降解摩擦電納米發電機等生物可降解電子器件，在體內完成既定任務之後，無需進行二次手術，整個器件可以直接被降解吸收，從而能夠減輕病人的痛苦並能降低治療成本。
對于這類器件來說，它們通常使用聚乳酸、聚己內酯、聚（1，8-辛二醇-co-檸檬酸酯）（POC，poly（1,8-octanediol-co-citrate））等生物可降解高分子材料來作爲封裝層，並使用鎂、鋅、鐵等生物可降解金屬來作爲內部導線和電子組件。
一方面，這類器件在工作期間要保持穩定性。當器件植入體內之後，血漿和組織液等細胞外液，非常容易滲透外封裝層，以至于進入器件內部，從而導致金屬導線或器件的腐蝕。
爲此，科研人員利用增加封裝層的厚度等措施，來抑制細胞外液的滲入，借此來抵抗外力的破壞，從而保障器件擁有足夠長的工作壽命。
另一方面，大部分生物可降解器件在體內的降解，需要一個相當長的周期，這無疑會導致一些潛在的風險，例如誘導炎症反應、影響周圍組織/器官的生長或修複等。
因此，如何保障生物可降解電子器件在工作期間正常穩定地運行，並能安全、高效、快速地降解，是當前該領域面臨的難題之一。而解決這一問題的關鍵就在材料。
基于此，和團隊開展了這一系列研究。
其中的關鍵在于：如何封裝和制備面向電子器件的高分子材料。調研之後他們發現了一種可降解彈性體：檸檬酸酯基聚合物—聚（1,8 辛二醇-co-檸檬酸酯）。
2020 年，美國食品藥品管理局（FDA，Food and Drug Administration）批准了兩款以 POC 材料制備的骨科植入器械。
後來，美國西北大學約翰·羅傑斯（）教授課題組和美國斯坦福大學教授課題組等實驗室，開始將 POC 材料作爲可降解電子器件的基底和封裝。
以此爲參考，團隊也決定選取 POC 作爲基材。首先，他們針對 POC 的分子結構、親水性、吸水性和降解反應進行表征和分析，並研究了 POC 在體外和體內的降解行爲，發現 POC 的降解機理來自于本體侵蝕。
關于這一部分研究的論文于 2022 年發表在 Biomacromolecules[1]，隨後該論文先後被韓國延世大學團隊、加拿大多倫多大學團隊、北京航空航天大學團隊等國內外課題組引用[2-4]。
完成上一步驟之後，他們開始把動態鍵引入可生物降解彈性體之中。基于該團隊的前期經驗他們做出如下設想：爲何不將動態鍵引入生物降解彈性體，通過動態鍵的斷裂來有效地調節降解速率？
于是，他們將動態二硫鍵（S-S）引入到 POC 之中，利用 L-還原性谷胱甘肽能夠還原斷裂 S-S 的機理，造出一種可以主動調控降解速率的檸檬酸酯基聚合物（POC-SS）。
POC-SS 材料具有優異的力學性能和抗菌性、以及良好的生物相容性，通過谷胱甘肽可以很好地調控 POC-SS 材料的降解速率。
實驗中，動物模型也沒有産生不良反應，關于這一部分研究的論文也發表在 Biomacromolecules 上[5]。
（來源：資料圖）
但是，盡管 POC-SS 材料具備可以主動調控降解速率的特性，然而它的吸水性太強，因此應用範圍比較有限。
爲此，該團隊基于 POC-SS 材料可以調控降解速率的機理，仍以 POC 材料爲基材，然後爲其引入 S-S，並基于谷胱甘肽可以還原 S-S 斷裂的機理，讓材料擁有能夠主動調控降解速率的特性。
02. “你先說服我，再去說服審稿人”
考慮到當電子器件植入體內之後，假如進行加速降解的話，可能會誘發一些炎症效應。于是，課題組將生物活性分子白藜蘆醇（Res）引入 POC 交聯網絡之中。
作爲一種天然的生物活性産物，白藜蘆醇具有抗氧化、抗炎症、抗癌、保護心血管等功效。引入之後，針對調控降解期間的潛在炎症反應，白藜蘆醇可以起到預防的作用。
此外，白藜蘆醇的引入可以有效改善材料的力學性能。通過 1, 6-六亞甲基二異氰酸酯，將含有 S-S 的化合物和白藜蘆醇，引入到 POC 材料中，就能夠起到力學改性作用，同時還能增強 POC 材料的抗水性。
通過此，課題組還合成一種新型檸檬酸酯基聚合物（POC-SS-Res）。相比 POC 材料，POC-SS-Res 具備更出色的力學性能、以及超強的抗水性。
並且其降解速率能被進行主動調控，所産生的降解産物毒性也比較低，植入動物模型之後表現出良好的生物相容性。
隨後，他們在 POC 材料和 POC-SS-Res 材料之中，分別封裝一個簡化的可降解電子導線（Mg 線圈），借此造出兩個生物可降解電子元件（POC@Mg Coil 和 POC-SS-Res@Mg Coil）。
當將兩個電子元件同時置于聚丁二酸丁二醇酯之中模擬體內應用的時候，POC-SS-Res@Mg Coil 的工作壽命，是 POC@Mg Coi 的 4 倍之久，而這主要歸因于 POC-SS-Res 優異的抗水性。
隨後，他們將使用之後的 POC-SS-Res@Mg Coil，置于聚丁二酸丁二醇酯之中模擬體內降解，結果發現只能進行緩慢的自然降解。
而這也正是當前生物可降解電子器件在體內完成既定任務之後的一個降解演變過程。
然而，當他們加入谷胱甘肽之後，POC-SS-Res@Mg Coil 的降解速率開始迅速上升，降解周期出現明顯縮短。
並且可以根據谷胱甘肽的使用量，來對降解速率進行人爲調節。至此，也意味著他們成功造出了一種優異的新型生物材料 POC-SS-Res。
（來源：ACS Applied Materials & Interface）
研究中，和學生也會因爲一些觀點産生爭論，但反而能在思辨之中催生新的 idea。
說：“我一直非常鼓勵學生和我辯論，我經常和大家說‘你先說服我，再說服審稿人’。非常幸運的是，大家最終總能達成共識。”
最終，相關論文以《具有可控制活性降解速率的堅硬和防水生物彈性體》（）爲題發在 ACS Applied Materials & Interfaces[6]。
萬露是第一作者，和南京大學教授擔任共同通訊作者。
圖 | 相關論文（來源：ACS Applied Materials & Interfaces）
03. 利用動態鍵來實現生物彈性體的可控降解
當然，可控主動降解彈性體的制備，還只是這一系列研究中的一小步，距離實際應用還有很長一段距離。
目前，本次材料仍然依賴于在器件附近注射谷胱甘肽來刺激降解，但是谷胱甘肽在局部的濃度無法得到有效保持。因此，後續他們期待與不同領域的研究人員攜手攻克上述難題，詳細來說：
一方面，他們將通過級聯反應或化學生物學手段，來刺激局部産生高濃度的谷胱甘肽，從而通過口服或靜脈注射小分子藥物的方式來實現植入材料的可控降解。
另一方面，他們也會針對這類材料進行功能化修飾，進而實現更多的加工成型方式比如 3D 打印等，深入拓展這類材料在外科、骨科、以及醫美等領域的應用。
值得注意的是，是一位老“南大人”，自 2003 年在南大讀書以來，他在這裏已經待了 21 個年頭。即便去美國學習，他去的也是斯坦福大學教授的課題組，而鮑哲南恰好也是南大校友。
圖｜張秋紅（來源：）
在南大工作多年以來，不僅認識了很多良師益友，也深化了自己熱愛打乒乓球的習慣。他說：“我通過乒乓球認識了教育界和學術界的一些朋友。在打球的時候，有時候無意間就會碰撞出一些新的點子。
我每年也會組織一次南大化院校友和師生的乒乓球聯誼賽，以此來促進大家之間的交流。”工作有成就，精神有愉悅，這大概也是科研人的最好狀態。---[運營排版：何晨龍/來源: DeepTech深科技]
參考資料：
1.Biomacromolecules, 2022, 23, 4268-4281
2.Chemical Reviews, 2023, 123，11559-11618
3.Biomacromolecules 2023, 24, 11, 4511–4531
4.Biomacromolecules 2023, 24, 6, 2501–2511；Regenerative Biomaterials, 2023, 10: rbad050.
5.Biomacromolecules, 2023, 24, 9, 4123–4137
6.Wan, L., Lu, L., Zhu, H., Liang, X., Liu, Z., Huang, X., ... & Jia, X. (2024). Tough and Water-Resistant Bioelastomers with Active-Controllable Degradation Rates.ACS Applied Materials & Interfaces.
