人為什麼會抑鬱？
我們似乎總認為自己了解其中的原因。一項調查表明，超過80%的公眾相信抑鬱症患者大腦中發生了某種 「化學物質的失衡」。這一觀點也確實在流行心理學中被普遍提及。《神奇百憂解》（Listening to Prozac）一書中曾介紹了通過藥物治療抑鬱症來改變這種失衡的重要價值。該書廣受好評，一度數月位居《紐約時報》（New York Times）暢銷書排行榜。
那麼，抑鬱症患者大腦中失衡的化學物質究竟是什麼？答案是血清素。血清素是大腦中的一種重要的神經遞質，它能讓人產生「自我感覺良好」的愉悅體驗。血清素也參與調節體溫、睡眠、性慾和飢餓等生理活動。幾十年來，它也被吹捧為抗抑鬱藥物領域的最小化可行產品（MVP）。比如百憂解（氟西汀），這種藥物能通過提高患者體內的血清素水平，被廣泛用於治療慢性抑鬱症。
但是，抑鬱症的病因絕不僅是因為缺乏血清素。臨床研究一再表明：血清素的抗抑鬱療效被誇大了。儘管百憂解確實在某種程度上緩解了許多患者的抑鬱症狀，但血清素失衡假說的前提可能完全是錯誤的——血清素水平的減少並不會引發抑鬱症。
2022年7月，一篇發表在《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）上的文獻綜述或許是目前為止血清素假說最響亮的喪鐘。由倫敦大學學院的喬安娜蒙克里夫（Joanna Moncrieff）領導的國際科學家團隊從6個研究領域篩選了361篇與血清素假說相關的論文，並對其中17篇文章的實驗結果進行仔細評估。他們發現，這些研究中並沒有令人足夠信服的證據表明低水平的血清素會直接導致抑鬱症，或與抑鬱症相關；抑鬱症患者的血清素水平也並不比健康人群低。而人為地降低健康人群大腦中的血清素水平也並沒有導致抑鬱症的發生。對相關致病基因的研究似乎也排除了那些能影響人體血清素水平的基因與抑鬱症之間的聯繫。
▷圖註：喬安娜蒙克里夫（Joanna Moncrieff）發表在《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）的系統性回顧研究結果為血清素假說敲響了喪鐘 圖片來源：molecular psychiatry
澳大利亞抑鬱症研究所（Black Dog Institute）的臨床神經科學家、博士後研究員泰勒•布勞恩（Taylor Braund）表示：「如果我們依然簡單地認為是血清素在大腦中水平的減少引發了抑鬱症，那實在是不應該。」
*註：「黑狗」（Black Dog）是溫斯頓•丘吉爾（Winston Churchill）對自己陰鬱情緒的愛稱，一些歷史學家推測這是抑鬱症。
如果抑鬱症並非由血清素的缺乏所導致，那麼它是由什麼造成的呢？對此可能並不存在一個簡單的回答。事實上，對於這一問題的追問也促使科學家們重新思考抑鬱症的定義。
「血清素假說」從何而來？一段橫跨70年的歷史
人們對血清素抗抑鬱療效的關注始於一種肺結核病藥物——異煙酰異丙肼（iproniazid）。20世紀50年代，異煙酰異丙肼被認為是一種靶向於肺結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis bacteria）的化合物，被用以治療肺結核。然而，這種藥物對肺結核的療效並不如預期，但意外的是，服用過它的患者卻都多多少少產生了心情愉悅的「副作用」。
出於對這個意外結果的興趣，科學家開始研究異煙酰異丙肼及相關藥物在大鼠和兔子大腦中的作用機制。他們發現，這些藥物阻止了動物的身體吸收胺類化合物，其中就包括血清素，一種在大腦神經細胞之間傳遞信息的化學物質。
基於上述發現，一些著名的心理學家，包括臨床醫生亞歷克·科彭（Alec Coppen）和約瑟夫·席爾德克勞特（Joseph Schildkraut）提出了血清素假說——抑鬱症可能是由大腦中血清素長期缺乏所引起的。血清素假說為未來幾十年抗抑鬱藥物研發和神經科學研究提供了重要的理論支撐。在20世紀80年代末，基於血清素假說的選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）藥物被引入市場，如百憂解（這些藥物可以通過減緩神經元對神經遞質的吸收來提高血清素的水平）。
但到了20世紀90年代中期，人們開始對血清素假說產生懷疑。一些研究人員注意到，和傳統抗抑鬱藥物相比，SSRIs藥物的抗抑鬱療效並沒有像預期的那樣好。
直到2000年代初，僅有很少專家仍認為抑鬱症是單純由血清素缺乏引起的，但卻從未有人嘗試對現有的證據進行全面評估。正是在這種情況下，蒙克里夫（Moncrieff）組織開展了前文提到的這項系統性回顧研究，「我們從更系統的水平上了解血清素假說是否合理」，她指出。
儘管蒙克里夫（Moncrieff）和她的同事發現單純的血清素缺乏並不會導致抑鬱症的發生，但血清素假說仍有支持者。去年10月，就在蒙克里夫（Moncrieff）的論文發表幾個月後，《生物精神病學》（Biological Psychiatry）就在線發表了一篇論文聲稱是對血清素假說的有力驗證。然而，這篇論文的驗證結論仍讓人存疑——研究只採樣了17名志願者，而樣本量太少在統計學上並無參考價值。
存在其他的「血清素假說」嗎？
儘管血清素水平似乎不是抑鬱症的主要驅動因素，但SSRIs類藥物的臨床試驗仍表明，與安慰劑相比，服藥患者的抑鬱症狀有適度改善。但科學家仍不清楚這種SSRIs類藥物引起症狀改善其背後的生理機制。耶魯大學精神病學系主任、神經藥物學家約翰·克麗絲塔爾（John Krystal）表示：「阿司匹林可以緩解頭痛，這並不意味着體內缺乏阿司匹林就會導致頭痛。我們仍在研究SSRIs藥物會帶來何種臨床變化。」而對這一現象背後原因的猜測也催生了關於抑鬱症病因的討論。
儘管名稱中帶有「特異性」，一些SSRIs類藥物也改變了血清素以外的其他化學物質的相對濃度。一些臨床精神病學家認為，這些化合物中的某一種可能才是真正誘發或緩解抑鬱症的物質。例如，SSRIs類藥物增加了血液中色氨酸的水平。色氨酸是一種血清素前體，有調節睡眠周期的生理作用。在過去15年裡，色氨酸也成為一種抗抑鬱的重要候選化學物質。而針對色氨酸耗竭的研究也發現，約有三分之二的抑鬱症康復患者攝入低色氨酸的飲食後其抑鬱症狀會復發。有抑鬱症家族史的人群似乎也更容易出現色氨酸耗竭。除此之外，色氨酸具有提高大腦中血清素水平的輔助作用。
最近的證據還表明，色氨酸和血清素都可以調節腸道微生物。有趣的是，雖然大腦和腸道之間關聯的具體機制仍不清楚，這些微生物所產生的化學信號可能是通過影響人的大腦來影響情緒的。然而，由於色氨酸耗竭與抑鬱症相關的研究非常少，能證明色氨酸與抑鬱症有關的證據還不足。
還有一些科學家認為，其他神經遞質如穀氨酸（在記憶形成中起着重要作用）和γ-羥丁氨酸（抑制細胞相互傳遞信息）也可能與抑鬱症有關。SSRIs類藥物也可能通過調節大腦中這些化合物的水平來發揮抗抑鬱的療效。
對於這一類型的研究，蒙克里夫（Moncrieff）認為，尋找抑鬱症病因的其他失衡的化學物質的研究路線是「換湯不換藥」，並無創新性。
她說：「我認為他們仍在堅持類似血清素假說的觀點——抗抑鬱藥物通過改變大腦中的某些化學物質的異常水平而發揮抗抑鬱療效。」相反，她認為血清素在大腦中具有太廣泛的作用，以至於人們很難將其直接的抗抑鬱作用與其產生的其他抑制焦慮和絕望的暫時性作用區別開來。
基因學說能解釋抑鬱症嗎？
並非所有的抑鬱症假說都與神經遞質的缺乏有關。有些研究者也在從基因層面尋找線索。
2003年，隨着人類基因組序列的第一個完整草圖公布，基礎醫學研究就進入了一個嶄新的時代。在這之後的二十年裡，科學家發現了一系列疾病相關基因，其中包括大約200個與抑鬱症風險高度相關的基因。
耶魯大學克麗絲塔爾（Krystal）指出：「了解抑鬱症發病的遺傳基礎是非常重要的，不要只考慮其心理和環境因素。」然而，目前人們對抑鬱症遺傳基礎的認識還很有限。克麗絲塔爾（Krystal）指出，從對同卵雙胞胎的研究結果來看，遺傳因素可能占抑鬱症發病風險的40%。而人類目前可以確定的與抑鬱風險相關的基因似乎只能解釋其中的5%。
當然，攜帶抑鬱易感基因並不意味着一定會患抑鬱症。抑鬱症易感基因的激活還需要內部或外部因素的影響。來自密歇根大學的神經科學家斯里揚·森（Srijan Sen）表示：「環境因素和遺傳因素對疾病發生的貢獻有時難解難分，對於大多數遺傳性狀，基因和環境因素都起着關鍵作用。」
森（Sen）的實驗室通過繪製受試者的基因組圖譜，並仔細觀察具有不同基因特徵的個體對環境變化的反應來探究抑鬱症的遺傳基礎。不同的基因變異可能會對於個體是否會因抑鬱而對某些類型的壓力做出反應產生影響，例如睡眠剝奪、身體或情感虐待以及缺乏社交聯繫。
▷ 圖註：研究表明，在慢性抑鬱症患者的大腦中，富含神經纖維的「白質」區域的連接較少，而造成這種差異的原因未知。圖片來源：Science
壓力等環境因素有時也會導致基因組的「表觀遺傳」變化，從而影響後續的基因表達。例如，森（Sen）的實驗室研究參與細胞分裂的端粒結構的表觀遺傳改變，另一些實驗室則會關注基因組的甲基化修飾的改變。
這些抑鬱易感基因的研究有助於幫助患者選擇適合他們的最佳治療策略。對於攜帶某些基因的個體而言，也許認知行為療法會更有效；而對於其他患者，接受SSRIs類或氯胺酮類抗抑鬱藥物可能更能緩解症狀。然而，現在要說哪種治療對應了哪種基因還為時過早。
神經環路的「交通故障」
前文提到，個體間的基因差異可能使一部分人更容易患抑鬱症；同樣地，他們大腦中的神經環路和結構可能也存在差異。許多研究表明，不同個體大腦中神經元相互連接形成的功能通路各不相同，而這些不同的環路也會影響心理健康。
在一次會議的學術報告中，德國法蘭克福歌德大學精神病學研究員喬納森·雷普勒（Jonathan Repple）團隊介紹了通過掃描急性抑鬱症被試的大腦與健康對照組相比之後的發現——抑鬱症患者的大腦與對照組相比顯示出了結構性的改變。例如，抑鬱症患者大腦中白質內神經元的聯繫較少。
*註：雷普勒（Repple）提示，目前仍不足以通過掃描某人的大腦來診斷抑鬱症。
經過為期六周的治療，雷普勒（Repple）的團隊又對抑鬱症患者的大腦進行了新一輪掃描。這一次，他們發現抑鬱症患者大腦中的神經環路總體連接水平隨着症狀的減輕而提高。而神經連接水平的增加，似乎與患者接受什麼樣的治療（藥物或認知）無關，只要接受治療情緒就能得到實質性的改善。
對這種現象的一種可能的解釋是突觸可塑性。雷普勒（Repple）指出：「突觸可塑性意味着大腦能夠建立新的神經環路連接。如果抑鬱症是因為患者大腦中的神經環路太少或失去了一些神經元連接而導致的，那麼利用突觸可塑性就可能增加神經元之間的相互聯繫，並有可能改善抑鬱症患者的情緒狀態。」
抑鬱症與慢性炎症間的「雞和蛋」問題
除了上述提到的諸多假說，抑鬱症的發生也不排除另一種可能：也許抑鬱症患者的大腦受到了炎症的攻擊。慢性炎症會損害身體的癒合能力，而在神經組織中，它會逐漸破壞神經元之間的突觸連接。這種神經元之間突觸連接的缺失即為上文提到的神經環路層面的變化。
目前有不少有力的證據支持「慢性炎症」假說。德克薩斯大學奧斯汀分校的神經精神病學家查爾斯·內梅羅夫（Charles Nemeroff）表示，精神病學家在對患有狼瘡和類風濕性關節炎等慢性炎症疾病的患者進行抑鬱狀態評估後，他們發現「所有慢性炎症患者的抑鬱發生率都高於人群的平均水平」。當然，患有無法治癒的退行性疾病這一事實可能讓人足夠抑鬱，但研究人員仍懷疑炎症本身也是抑鬱症發生的重要因素。
研究人員發現，炎症感染的患者也更容易產生抑鬱情緒。干擾素α（interferon alpha）在臨床上常被用於治療慢性丙型肝炎和其他疾病。而它在治療疾病的同時，也會使免疫系統中充滿細胞因子，從而引起全身範圍的重大炎症反應。細胞因子可促發從輕度腫脹到感染性休克的生理反應。而細胞因子在體內突然的濃度升高也會導致食慾下降、疲勞以及活力的減退——所有這些都是嚴重抑鬱的生理表現。而臨床上也有服用干擾素的患者會產生抑鬱情緒的相關報道。
如果拋開慢性炎症會導致抑鬱症的事實，研究人員仍需確定慢性炎症的來源。自身免疫病、細菌感染、長期處於高壓環境和某些病毒感染，包括導致新冠肺炎病毒感染，都可能誘導持續性炎症反應。病毒性炎症可直接蔓延至大腦組織，而為抑鬱症設計一種有效的抗炎治療方法的前提是，要先了解這些原因中究竟哪一個在真正起作用。
遺憾的是，目前尚不清楚單獨治療炎症是否足以緩解抑鬱症。臨床醫生仍在試圖分析究竟是抑鬱症導致炎症，還是炎症導致抑鬱症之間的「雞和蛋」問題。
抑鬱症能否精準醫療？
近年來，一些科學家提倡將「抑鬱症」重新定義為一系列相關疾病的總括術語，就像腫瘤學家現在認為「癌症」指的是大量不同但相似的惡性腫瘤疾病的集合一樣。也正如每一種癌症都需要以與其病因相關的方式進行預防或治療一樣，抑鬱症的治療可能也需要因人而異。
雖然抑鬱症可能會表現出雷同的症狀，如疲勞、冷漠、食慾改變、產生自殺念頭、失眠或嗜睡，但它們可能是由完全不同的環境和遺傳因素引起的。化學物質失衡、基因、神經環路和炎症都可能在不同程度上發揮作用。森（Sen）說：「在未來五年或十年後，我們將不再把抑鬱症作為一個籠統的整體來討論。」
因此，為了更有效地治療抑鬱症，研究人員可能需要對抑鬱症的病因進行更細緻的區分。內默洛夫（Nemeroff）預測，有朝一日，抑鬱症護理的金標準將不再局限於某一種單一的治療方式——它將是一套成體系的診斷工具，可以確定抑鬱症的個體化最佳治療方法，包括認知行為療法、生活方式改變、神經調控、避免觸發抑鬱症的基因因素、談話療法、藥物治療或是聯合治療。
但是，這一提議可能會威脅到某些臨床醫生和藥物研發人員的利益，因為相較於目前提出的「精準醫療」，一刀切的診療方案是更簡單可行的。克麗絲塔爾（Krystal）說：「認識到抑鬱症的真正複雜性，最終會讓我們走上一條最具價值的道路。在過去，精神科臨床醫生就像是在未知的小島嶼上着陸，建立營地，並生存下來的探險者。但現在，我們發現了一座更加龐大、且有無限可能的新大陸。」
-[文:追問NextQuestion*作者:Joanna Thompson*編譯:輕盈/鈦媒體]
