人類想一勞永逸「剷除」致命疾病的嘗試又受挫了。
就在前不久，號稱可以「一針永久預防心臟病」的基因編輯藥物VERVE-101，在啟動臨床試驗4個月後被美國食品藥品管理局（FDA）暫停了。涉及的適應症是雜合子家族性高膽固醇血症（HeFH）——這是動脈粥樣硬化心血管疾病的一個亞型，可危及生命。這也是人類首次將基因療法用在這一領域。
FDA還沒有給出最終的解釋，業界分析最可能的原因就是監管部門對新技術安全性的擔憂。而據Verve公司消息，該藥在英國和新西蘭正在進行的試驗數據並不包括在被叫停的臨床試驗申請範圍內。
無論如何，消息一出，Verve Therapeutics公司的股價直接就大跌了24%。
心臟病，作為「頭號健康殺手」，是全球最主要的疾病死亡原因。根據世界衛生組織（WHO)發布的《2019年全球健康評估報告》，2000年到2019年全球死於心臟病的人數增加了200多萬，達到了900萬人。可以看到，近年來商業精英意外猝死的情況越來越多，心源性猝死是其中主要原因。
為了對抗這類「健康殺手」，藥品研發已經不再滿足於疾病發生後的慢病管理，逐漸轉向單療程治癒，甚至是預防。
一針永久預防心臟病確實可行嗎？VERVE-101被叫停，是不是意味着，人類這一美夢的破滅？我們距離徹底擺脫致命疾病還有多遠？
一針永久預防心臟病的美夢
此次事件的主角Verve Therapeutics，是一家美國的生物技術公司。根據該公司官網所說，他們主營業務就是開創「用單療程基因編輯藥物治療心血管疾病」，代號「VERVE-101」的核心產品屬此列，該公司宣稱該藥可以「一針預防心臟病」。
這大概也與這家公司的創始人有關，Sekar Kathiresan，是著名的心臟病專家。
膽固醇與心臟病相關。近年來的臨床研究發現，低密度脂蛋白膽固醇過量就容易在血管壁造成積存，就容易造成心臟病等可能致命的心血管疾病。而研究者目前發現的與壞膽固醇沉積相關的基因就有60多種，針對這些基因研發的藥物，有望預防、治癒心血管疾病。在這些基因中PCSK9基因，是研究最熱門的領域。
VERVE-101的原理就用脂質納米顆粒（LNP）將鹼基編輯器輸送到人體內，直接作用於致病基因PCSK9，將其基因序列中的鹼基A（腺嘌呤）改成G（鳥嘌呤），從而讓致病基因失活，以永久關閉雜合子家族性高膽固醇血症患者的PCSK9基因，降低壞膽固醇的含量。直接將鹼基編輯器作為藥物輸送到人體中，也是Verve Therapeutics首創。
「以往針對PCSK9的降血脂藥物或療法，並未直接靶向其DNA，而是調控其轉錄後的mRNA或翻譯的蛋白質，例如諾華開發的siRNA藥物 Leqvio (inclisiran) 、安進公司開發的PCSK9單抗Evolocumab。」生物世界公眾號創始人王聰告訴虎嗅，他曾在某知名CRO公司工作多年，對基因療法產業發展有長期的觀察。
該藥的創新之處，簡單理解，就是以前是用基因編輯器在體外完成「剪切」後，將校正後的細胞或細胞產物（蛋白質）運送到人體起效，現在是直接將編輯器運到體內，在體內完成校正過程。而其所用的「編輯器」就是鹼基編輯器。
作為第二代基因編輯系統，鹼基編輯器不同於以「CRISPR / Cas9」為代表的第一代基因編輯系統，不必再「剪斷」DNA鏈條，就可通過編程的方式直接、不可逆地將一個目標DNA鹼基轉換為另一個目標鹼基，實現「點對點」地校正基因。
如果說第一代基因編輯系統是「剪刀」，那麼第二代系統則更像「橡皮擦」。理論上，這種技術更加精確，基因編輯的範圍和效率也大大提高了。
根據今年10月底該公司公布的試驗結果，分別以0.75mg/kg和1.5mg/kg的劑量給食蟹猴服藥，14天後的肝臟活檢顯示：PCSK9的編輯率達到了46%和70%。
476天以後，兩類受試猴子血液中PCSK9蛋白平均降幅分別達到67%和83%，「壞膽固醇」平均降幅為49%和69%。一年後死亡的猴子中，在肝臟和其他器官中沒有發現與VERVE-101相關的跡象。
這項研究也支撐了該公司將新藥在雜合子家族性高膽固醇血症和動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中開展臨床試驗。
今年7月份，這款藥剛剛用於第一例患者，這也是鹼基編輯技術首次應用於人體。截至目前已有3名患者接受該治療。按照計劃該公司還將招募40名患者，該藥物的一期臨床試驗主要在新西蘭和英國進行。
如果一切順利，該藥確實有望徹底將心血管疾病這種慢性病變成一針就可以預防的疾病。而能否證明新技術的安全性，似乎也成了這個美夢能否實現的關鍵。
基因編輯能終結致命疾病嗎？
心血管疾病、腫瘤、糖尿病，以及阿爾茨海默病等慢性疾病，是威脅人類健康的常見疾病。
僅在中國，根據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》數據，心腦血管疾病、腫瘤、慢性呼吸系統疾病和糖尿病四類慢性疾病，就導致了16.5%的過早死亡。
另據2019年印發的《國務院關於實施健康中國行動的意見》，前述四類非傳染性慢性病導致的死亡人數占到了總死亡人數的88%，造成的疾病負擔占到了總量70%以上。
而從國際權威期刊《柳葉刀》發布的《2019全球疾病負擔研究( Global Burden of Disease Study 2019, GBD )》專題報告來看，1990年到2019年全球非傳染性疾病和傷害造成的疾病負擔比例也呈現上升趨勢——從21%到34%。其中，增加情況排名第一的就是心臟病。
在這些慢性疾病領域，也誕生了很多「大藥」，包括心血管領域的他汀類藥物，腫瘤領域的替尼類小分子藥物，以及治療糖尿病的胰島素等，很多都是年銷售數十億美元，甚至上百億美元的藥物。很多人認為慢性病只能終生用藥是因為企業想從中獲利。
但是與人們想象的不同，科研界和產業界一直沒有放棄過一勞永逸解決這些疾病的努力。
近年來越來越多的研究認為，人類很多疾病都與基因問題有關，校正致病基因，也被認為是從根本上解決疾病的「殺手鐧」，在脊髓性肌萎縮症（SMA）、地中海貧血等罕見病領域有較多應用。此次進程受阻的VERVE-101，也是基因療法首次介入常見疾病領域。
除此以外，基因編輯器的開發者哈佛大學/Broad研究所David R. Liu（劉如謙）團隊也在嘗試將基因編輯技術用於阿爾茨海默病的預防；為Verve公司提供鹼基技術的Beam公司，在針對罕見病鐮狀細胞病、β-地中海貧血用藥研究的同時，也在嘗試解決乙肝等疾病。
開創了其「基因編輯器帝國」的劉如謙又在試圖開創新一代基因編輯技術。
就在10月份，他創立的新公司Prime Medicine剛融資1.75億美元，在納斯達克上市。這家基因編輯初創公司，對準的目標是現有基因編輯手段無法解決的疾病，包括色素性視網膜炎、I型肌強直性營養不良等疾病，涉及18個項目。
相比激進的海外研究團隊，國內研究者將更多精力用在尋找更「精準且安全」的鹼基編輯器上，也已經初見成果。
比如：華東師範大學劉明耀/李大力教授團隊（邦耀生物創始團隊），上海科技大學陳佳教授團隊（正序生物創始團隊）等，也都開發出了新的鹼基編輯器。其中，陳佳團隊開發的變形式鹼基編輯器還於2021年7月獲得了美國專利商標局（USPTO）專利授權，成為首個獲得海外專利授權的中國自主研發鹼基編輯工具。
客觀來說，鹼基編輯技術問世時間上短——2016年以來才逐漸開發、改進而來，該技術的安全性仍然有待更多證明。
早在2022年8月份，劉如謙參與創辦的鹼基編輯公司Beam，也就是VERVE-101所用技術的來源，已經被FDA暫停了一項研究，FDA當時要求Beam提供4項資料，其中就包括「來自基因組重排評估的額外對照數據」、「對某些脫靶編輯實驗的進一步分析」等。
業界分析，這些都是指向了對Beam鹼基編輯技術潛在的脫靶等風險的擔憂。「他們可能需要提供更多證據。」王聰向虎嗅推測道。
而且心血管疾病在臨床上已有他汀類藥物等一眾性價比較高的藥物，新的療法獲批本來就難。也就是說，從新藥研發的角度來看，研發心臟病用藥雖然看起來很令人振奮，但是並不是明智的選擇。它意味着，研發周期會加長、需要跨過的安全性「門檻」更高，投入也會更大。
對於VERVE-101的前景，北京明德醫院心血管疾病專家、內科主任周鵬曾在「醫學界」公眾號上表示，該藥的「前沿概念性」遠超過了實際價值。
基因編輯技術正在發展，作為新興技術，它有自身局限，也有值得期待的無限可能。
-[出品:虎嗅醫療組*作者:陳廣晶*編輯:陳伊凡*頭圖:視覺中國/來源:虎嗅]-
