細菌對抗生素耐藥性的迅速出現對現代醫療保健構成了緊迫威脅， 這導致針對多藥耐藥病原體的治療藥物供應減少，而這些病原體是醫院內感染的主要原因之一。
短肽是一類有前景的抗微生物藥物，能夠解決抗生素耐藥性這一威脅，其<50個氨基酸殘基的較短的長度、巨大的序列空間和非特異性作用機製使其有希望成為值得探索的候選抗菌藥物。
抗菌肽（AMP）可由單細胞和多細胞生物編碼，例如，在後生動物中，抗菌肽是一種古老的宿主防禦形式。除了直接靶向細菌外，來自後生動物的某些「宿主源性」肽具有免疫刺激特性，可增強其效力，並且可以類似地被合成的抗菌肽利用。
還有越來越多的研究發現了來自細菌的抗菌肽，但有趣的是，對原核生物或真核生物來源的抗菌肽的耐藥性非常罕見，在少數已證實耐藥案例中，也未發現對其他抗菌肽的交叉耐藥。
抗菌肽的理化特性和較低的耐藥率，使其具有巨大的臨床應用潛力，然而，已上市的抗菌肽卻屈指可數，這是因為確定候選抗菌肽一直很困難。
人體微生物組在發現抗菌肽方面具有重要前景，但其仍未得到充分探索。我們早就知道，人體微生物群中的健康成員可以抑製病原體的生長，因此，我們有理由相信人體微生物組中顯著富集了具有抗菌活性的候選者。
2024年8月19日，賓夕法尼亞大學和斯坦福大學的研究人員合作，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics 的研究論文。
該研究通過計算篩選，從人體微生物組（包括皮膚微生物、口腔微生物、腸道微生物）中挖掘候選抗菌肽， 共鑒定出323個由小開放閱讀框編碼的潛在抗菌肽，其中合成的78個候選抗菌肽中有55個（70.5%）在體外具有抗菌活性，來自腸道細菌普雷沃氏菌Prevotella copri編碼的prevotellin-2具有與常用抗生素多粘菌素B相當的抗菌活性。
盡管長期以來註釋編碼長度≤50個氨基酸殘基的蛋白質的基因因計算挑戰而被忽視，但最近發現，人體微生物組可編碼數十萬個小開放閱讀框（small open ORF）。其中，只有很小一部分被功能性地表征出來。這些具有潛在抗菌活性的未探索肽序列代表了巨大的未開發來源。
事實上，細菌已經被證明可產生抗菌分子以在復雜的生態系統中競爭。這些分子通過多種不同的機製發揮作用，使細菌能夠殺死相關和不相關的菌株，促進對有限的生態位的競爭。
最近有研究利用自然語言處理神經網絡模型來探索發現抗菌肽的潛力，這種方法已經成功地從糞便宏蛋白質組數據集中鑒定出了幾個有效的抗菌肽，但它可能忽略了許多表達量較少或來自非糞便微生物組來源的肽，例如皮膚和口腔微生物組中已知含有大量抗菌肽基因。
在這項最新研究中，研究團隊試圖采取一種不受限的方法，考慮來自人體多個部位的人類宏基因組的小肽。研究團隊從之前在人類微生物組計劃（Human Microbiome Project，HMP）宏基因組中註釋的444054個預測小肽的數據集開始。
為了將這一廣泛的候選小開放閱讀框列表縮小到可用於抗菌活性測試的候選小開放閱讀框，研究團隊使用現有的計算算法預測給定肽序列具有抗菌活性的可能性，最終產生了一個列表，包含323個候選小開放閱讀框編碼的抗菌肽 。
然後，研究團隊化學合成了其中的78個抗菌肽，並在體外對高優先級病原體和常見腸道共生菌進行了測試，發現了其中55個具有抗菌活性（70.5% ） 。
其中5個不同來源（皮膚、口腔、腸道）的主要候選抗菌肽對病原體具有高度抗菌活性，而對 共生菌的活性有限或無活性。
這5個抗菌肽分別是來自Faecalibacterium prausnitzii的faecalibacticin-3、來自Fusobacterium nucleatum的fusobacticin-2、來自Keratinibaculum paraultunense的keratinobacin-1、來自Staphylococcus capitis的staphylococcin-2，以及來自Prevotella copri的prevotellin-2。
研究團隊還進行了體內測試，在臨床前感染動物模型中顯示出抗菌活性，例如，人類腸道細菌普雷沃氏菌Prevotella copri產生的prevotellin-2具有與常用抗生素多粘菌素B相當的抗菌活性。
綜上所述，該研究利用計算和實驗篩選平臺，挖掘了一個最近擴展的微生物組微型蛋白數據庫，以尋找具有抗菌活性的候選抗菌肽，並鑒定了高效和特異的抗菌肽序列，支持了人類微生物組中存在成百上千種可用於臨床轉化的抗菌肽。---[撰文: 王聰*編輯: 王多魚*排版: 水成文/來源: 生物世界]
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00802-X
