世界上第一個人工智能創建的開源基因編輯器OpenCRISPR-1的結構圖---來自：Profluent公司網站
大模型又對科學界降維打擊了？
2011年，法國科學家埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和美國科學家詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）率先合成了CRISPR/Cas9（一種核酸酶蛋白與RNA的組合），並證明細菌確實可以用它來切割病毒的DNA，來反擊入侵。
然而，杜德納團隊沒有第一時間證明這一工具可以用於動物甚至人類，被華裔科學家張鋒截了胡。
CRISPR/Cas9相關論文發布後，美國麻省理工-哈佛博德研究所的張鋒團隊第一個在動物身上開展實驗。2013年，他們成功證實了CRISPR/Cas9，在RNA引導下，可以在人類和小鼠細胞內精確切割內源性基因組點位，並拿到了相應專利。
一堵密集的專利圍墻很快建成——張鋒及其所在機構於2022年拿到了CRISPR/Cas9用於所有真核生物，包括動植物、人類等的專利，也就是說，所有相關商業化應用都必須得到授權才行。因此，張鋒僅靠專利授權就已獲得不菲的收入，他借此創辦了8家創業公司，也就是說，打從2016年以後，幾乎每一年，他的名下都會新增一家生物技術公司。其中情況較好的，有潛力每年「躺」賺數億美元。
這事本來應該止步於「專利戰」的故事範疇，但在4月23日，一個意外的變量卷了進來：AI科技公司Profluent發布了全球首個AI大模型設計的基因編輯器OpenCRISPR-1，且將其開源，在合乎倫理的情況下，無論是科學研究還是商業用途都可以免費使用。更重要的是，大模型已經將自然界存在的可選做基因編輯器的Cas蛋白質空間擴展了4.8倍，OpenCRISPR-1只是用此類蛋白生成的基因編輯器的代表，具有高度功能性和特異性。
按照AI生成基因編輯器的發布公司Profluent公告，這次他們還同步推出了OpenCRISPRTM計劃，希望通過鼓勵更多人使用、測試OpenCRISPR-1系統來持續叠代、推進相關計劃。
張鋒和杜德納專利戰的背後，是一個百億級別的市場。而Profluent 公司本次的發布是一封「戰書」，不僅下給張鋒團隊和杜德納團隊，也下給所有正在艱難開發基因編輯器的科學家們。
* 最強挑戰者來了
「工欲善其事，必先利其器」，有些賽道如果不是出現了可用工具，根本也是不存在的，基因編輯就是其中之一。
基因編輯，簡單來說，就是通過刪除、插入或替換某一段基因序列，來促使基因組發生特定的變化。
比如：修改水稻的白葉枯病感病基因的啟動子，提高水稻抗病性；比如人為敲掉小鼠的特定基因使其帶有某種疾病，以初步驗證藥物安全有效性；再比如通過修改出錯基因，治療罕見病等。
可以說，在碳基生命領域，基因編輯也是非常轟動的技術成果，不僅成就了多位諾貝爾獎獲得者，開創了數百億美元的市場，更是給出了解碼碳基生命的鑰匙。
而這項技術能在最近十年裏如此快速地落地並發展，簡便的基因編輯器，也就是CRISPR/Cas系統的成功開發功不可沒。
基因編輯器的發現也經歷了較為曲折的過程。早在1987年，就已經有研究者發現了CRISPR，但是直到2009年以後，CRISPR可以對DNA進行精確切割的事實才逐漸清晰。
現在主流的基因編輯器CRISPR/Cas系統，是人工改造過的由單個Cas蛋白（CRISPR相關蛋白，是核酸酶）行使生物學功能的體系，主要包括Cas蛋白結構域和引導RNA——Cas蛋白相當於「剪刀」負責切割目標DNA，引導RNA是「導航」負責精準定位。
CRISPR/Cas9包括Cas9蛋白（核酸酶）和RNA。---來自：Nature
相比前兩代基因編輯器（ZFNs和TALENs），CRISPR/Cas系統構建更加簡單、經濟、效率也更高，不僅在農業應用廣泛，在疾病治療等領域也快速推開。
不過，仍有業內人士認為，基因編輯領域快速發展也確實需要更多備用工具。實際應用中，主流CRISPR/Cas系統只能敲掉基因片段，而不能添加基因片段等短板，給了後來者空間。
Statista數據顯示，截至2019年2月，僅美國就有5336項關於CRISPR的專利申請。
而在眾多挑戰者中，大模型可以說是來勢最兇猛的。
根據Profluent團隊發表在預印本網站上的論文，人工智能有可能繞過進化限製並生成具有最佳屬性的編輯器。該團隊已經生成了400萬個蛋白序列，其中一半是模型直接生成的，另外一半是由天然蛋白質「改造」得來的。
這些蛋白質與自然界存在的蛋白不同——與任何天然蛋白相比都有數百個突變。盡管，其中只有27.6%通過了篩選，但還是有效擴充了Cas蛋白質家族的規模：總體擴增4.8倍，其中天然蛋白質較少的cas13家族，擴大了8.4倍。更重要的是，上述結果，僅在16個GPU上，耗時3天就獲得了。
這個效率對於張鋒團隊，乃至全球所有參與挑戰的科學家團隊來說，都是碾壓式的。但效率只是一方面，從效果來看，大模型還不具備顯著優勢；從監管層面來看，大模型入場堪稱困難重重。
雖然在專利競賽中落敗，卡彭蒂耶和杜德納因為在基因編輯上的貢獻拿到了2020年的諾貝爾化學獎。
來自：視覺中國
* 攪局者當下影響甚微
《生物世界》主編王聰告訴虎嗅，首先大模型生成的基因編輯器效果很難比天然的更好，「也就是所謂低垂的果實已被采摘了」；其次，基因編輯器只是工具，後續監管的挑戰仍然不小。無論是哪種情況，如果不能比現有產品更好且領先較多，都不太可能被監管部門批準。
事實上，張鋒團隊握著核心專利的CRISPR/Cas9，已經是公認最好的編輯器了。「CRISPR/Cas9的基因編輯效率已經接近100％。」美國國家科學院和工程院院士、哈佛醫學院遺傳學系教授喬治·丘奇在接受《中國新聞周刊》采訪時曾這樣指出。他曾是張鋒的博士後導師。
而且在經過十幾年發展的基礎上，基因療法已經從體外編輯後將修改後的基因片段輸入體內治療（普通基因療法，是一種「替代」療法），發展到了第二代的直接在體內編輯出錯基因治療疾病（基因編輯療法）。
2023年年底，全球已經有基因編輯療法獲批——CRISPR 治療公司/福泰製藥的Casgevy，是用來治療罕見病的藥品。同時，全球有十多款同類產品在研。
這類產品的原理就是用病毒載體等遞送系統將CRISPR/cas9「輸送」到人體內，直接去編輯出錯基因治療疾病。
這對基因編輯器的安全性要求無疑更高，一定程度上也提高了基因編輯器入局的門檻。CRISPR/cas系統問世10年，其安全性才獲得了監管部門的認可。新的編輯器又需要多少年？「即便是同一個編輯器，要用於不同疾病的治療也需要重新做臨床試驗。」王聰說。
這意味著，即便是大模型可以一分鐘生成上百萬個基因編輯器，且其中確實有更好的，要想挑戰現有的已經效率很高的基因編輯器還是有待時日。
不過，這次AI對基因編輯器下手仍然是值得關註的進展。作為大模型在生命科學領域的牛刀小試，這一事件背後的行業趨勢不容忽視。「是個開始。」王聰向虎嗅指出，「大模型+生物技術」已經成為炙手可熱的賽道。
客觀來說，CRISPR/Cas系統有明顯的優勢，應用很廣泛，但是也有需要改進的地方。
比如：只能做減法、不能做加法；目標基因序列前面如果沒有「PAM」序列（可以理解為一個提示基因「剪刀」可以下手暗號），就不能剪切；因為CRISPR/Cas系統來自古菌或細菌，所以它們與哺乳動物的DNA修復系統配合性沒那麽好，在人類細胞內容易出現脫靶；等等。
而且大模型學習速度很快，加上全球科學家、商業公司的加盟，也確實有機會改變行業。
可以看到，當初張鋒團隊很早將CRISPR的專利對非商業用途完全公開，這也穩固了他們在科學研究領域的地位——根據《不可思議的科學史》一書，到杜德納團隊很久以後公布其專利時，全球科學界已經接受了張鋒團隊的體系。這也為他們後來坐穩市場「霸主」地位奠定了基礎。
如今，OpenCRISPR-1的研發者，「以其人之道，還治其人之身」，而且開源更加徹底，不僅針對科研免費開放，針對商業用途也免費開放。對更多好的基因編輯器的加速發現和叠代大有裨益。
通過能快速叠代的大模型，來生成的蛋白質、編輯基因，這種將矽基生命和碳基生命緊密聯系起來的可能性，讓科學界、投資界、創業企業都為之振奮。
美國華盛頓大學生物化學系教授David Baker，是蛋白質結構領域泰鬥、「上帝之手」，他在4月23日啟動了新的創業公司Xaira Therapeutics，「種子輪」就拿到10億美元的融資，Foresite capital、F-Prime（富達投資旗下）、紅杉資本等都在投資者之列。這大概率是今年生物技術領域最高的一筆融資。
該公司正是要憑借David Baker團隊推出的大模型來從頭設計、生成抗體藥。在新的團隊中，也引入了基因測序巨頭Illumina和生物技術初創公司Interline Therapeutics的團隊和技術，覆蓋了基因學和蛋白質組學。不僅要開發新療法，還要解鎖生物學的奧秘，為未來更多新藥的發現提供指引。
從這個角度看，雖然當下大模型在蛋白質生成、基因編輯領域帶來的價值有限，但AI全面進入醫療、製藥行業的趨勢，已然不可阻擋。---[出品:虎嗅醫療組*作者:陳廣晶*編輯:王一鵬/來源: 虎嗅]
