關于衰老，人們習慣于作這樣的類比：人的身體就好比一部機器。機器用久了，總要有磨損，零部件出問題，直至整台機器報廢。身體的情況也與此相似，這個過程就是衰老。
的確，這樣的類比很直觀，人人一聽就懂。但可惜，很可能是錯的。損傷積累固然與衰老有關，但並不是衰老的真正原因。我們對于衰老原因的認識，正經曆一場顛覆性的變化。
損傷積累假說
什麽是衰老?在這一點上，生物學家的看法是一致的。衰老就是隨著時間的推移，生物體的機能下降;在細胞層面上，表現爲染色體端粒(染色體末端的一小段DNA-蛋白質複合體。端粒的長度反映了細胞的壽命)的縮短、細胞損傷的積累以及新陳代謝能力的下降等方面。
不一致的是關于衰老的原因。多年來，主流的觀點就是本文開頭提到的那種說法，認爲衰老是損傷(尤其是DNA的損傷)的積累所致。這叫衰老的損傷積累假說。
這個假說認爲，細胞在新陳代謝過程中會産生大量自由基，自由基是一種活性分子，會損傷DNA分子。這似乎可以解釋爲什麽限制動物的食物量可以延緩衰老。因爲食物減少，代謝放緩，産生的自由基少了。同樣，這似乎也能解釋，爲什麽通過藥物中和自由基，能賦予動物更長的壽命。
但是這個假說有個很大的漏洞，即在衰老的原因中，沒有給予基因應有的地位，然而遺傳學家早就發現，衰老是受基因控制的，一些基因的突變體對壽命有著巨大的影響。
發育程序延續假說
由于在影響壽命的基因中，有許多參與了控制身體發育，這促使一些人重拾1950年代流行過的一個觀點：衰老是身體發育程序的延續，與發育過程有關的衰老同樣被一些基因所控制。這個觀點叫衰老的發育程序延續假說。
這個假說挑戰了以前流行的一種觀點，即身體發育到了成年，就會停止，與發育有關的基因也會完全關閉。該假說認爲，身體即使過了發育期，一些發育程序也並沒有完全停止，一些基因也沒有完全關閉，只是隨著時間的推移，它們帶給我們的已經不是好處，而是壞處。
這是什麽意思呢?打個比方。一輛車要越過一道坡。誰都知道，爲了上坡，加大油門是必要的;但翻過了坡頂，下坡的時候還保持油門大開，那就很危險了。很不幸，我們的身體一旦啓動了開油門的程序，有時就不分上下坡，油門一律大開著。
例如，在我們發育期間，修剪大腦神經元之間的突觸連接是發育的一個重要部分，是我們學習新知識、形成新思想的生物學基礎，但這一過程並沒有隨著我們步入成年而停止，而是會伴隨我們終生。只是隨著時間的推移，這一過程的利變成了弊，導致我們到了晚年，認知能力下降(譬如，把與某些記憶有關的突觸連接剪掉了，使我們失去記憶)。
你或許會說：“什麽?難道我們一輩子都在發育嗎?那我的個子爲什麽沒有一輩子在長呢?”注意，我說的是一部分發育程序，並沒有說全部。長個子的發育程序過了成年就停止了，但我們眼睛裏的晶狀體，一輩子都在生長，所以到了中老年，會導致我們眼睛遠視。
發育程序延續假說並不否認，損傷積累會造成衰老，但它認爲，這是次要的原因，身體發育程序的延續才是真正的原因。這有助于解釋爲什麽與發育有關的那麽多基因也與衰老有關。
此外，這個假說也能解釋，爲什麽限制食物量或服用某些藥物，能延緩衰老。在它看來，這些措施能起作用，不是減少與新陳代謝有關的損傷，而是通過關閉那些與發育有關的基因，爲衰老過程踩下了刹車。這一點得到了實驗的支持。例如，在蠕蟲生命的後期，關閉一些與生長發育有關的基因，能延長其壽命。
基因開關和甲基化模式
你或許會說：“什麽?基因也可以關閉嗎?”
沒錯。科學家發現，在我們DNA上的很多地方，經常附著一種叫做“甲基團”的化學物質。這些東西的作用不可小觑，添加或移除它們，雖然不改變基因本身(即基因的堿基序列)，但可以改變基因的活性，它們實際上起到了基因開關的作用。它們又叫做“表觀遺傳標記”。
至于決定表觀遺傳標記添加或移除的，則是細胞所在的環境。雖然我們身上的每一個體細胞都攜帶有相同的一套基因組，但在不同組織中表現大不一樣，正是這個道理。舉個例子，在我們的頭皮細胞中，毛發基因的基因開關打開了，所以能長出毛發。但毛發基因同樣也存在于心肌細胞中，爲什麽我們的心髒就不會長毛發呢?對了，因爲在心髒中，毛發基因的基因開關被關閉了。
我們身上有如此多的基因，幾乎每個基因都有自己的基因開關，而每個基因開關在不同環境下又表現不同，這一現象就叫“基因的甲基化模式”。這好比現在有10個開關，每個開關都可以任意處于開或閉的狀態，那麽就有210種可能的狀態。其中的一種狀態，對應一種模式。
表觀遺傳時鍾
這些基因的甲基化模式受各種因素的影響，一種是受細胞位置的影響。在不同類型的細胞中差異是很大的，關于這一點，我們從前面頭皮細胞和心肌細胞的例子中已經領教了。另一種是受外部環境或生活方式的影響。例如同一類型的細胞，在不同的人身上，甲基化模式也可以很不一樣。同樣在頭皮細胞上，有的人毛發濃密，有的人卻禿頂。這種差異也要歸因于甲基化模式的不同。
雖然基因的甲基化模式受很多因素的影響，但是不是“天下沒有兩片完全相同的葉子”了呢?也不是。2011年，科學家在人類的血細胞中，發現DNA上存在某些小塊區域，它們上面的甲基團隨著時間的推移，以一致的方式發生變化，變化只與時間有關，與年齡高度匹配，因此可用來大致估計一個人的年齡。換句話說，這些地方的基因甲基化模式不受生活方式等其他因素的影響，而只受一個人年齡(或衰老過程)的影響。這叫“表觀遺傳時鍾”。
上面所說的表觀遺傳時鍾只存在于人類的血細胞中，2013年科學家又發現了另一個表觀遺傳時鍾，它跨越了細胞的類型，存在于任何人類的細胞中。換句話說，只要是同一個人，你不論檢查他的頭皮細胞還是心肌細胞，這個表觀遺傳時鍾都會給出大致相同的年齡，而且跟他的實際年齡大致吻合。
所以，只要你我的年齡相同，不論性別、種族、生活方式如何不同，表觀遺傳時鍾都會給出你我大致相同的年齡。
表觀遺傳時鐘的存在再次表明，所有人類細胞都在經曆著一個共同的過程。我們可以把這個過程定義爲“衰老”。這是衰老的損傷積累假說無法解釋的。因爲每一種細胞的功能是不一樣的，如果衰老過程不受控制于相同的基因程序，所有的細胞怎麽會如此湊巧，出現同樣的甲基化模式呢?
最近，新的研究又證明，表觀遺傳時鍾鐘不僅存在于人類身上，也幾乎存在于任何哺乳動物身上(見拓展閱讀: 表觀遺傳時鐘的廣泛存在)。這一事實再一次表明，衰老是哺乳動物進化過程中一直保留的發育程序的結果，而不僅僅是由于損傷的累積。
說到這裏，我們可以總結一下衰老與甲基化的關系。如果我們把一個人身上所有的基因分成兩部分，涉及表觀遺傳時鍾的所有基因稱作A部分，不涉及表觀遺傳時鍾的所有基因稱作B部分，那麽：首先，一個人的實際年齡(一個人從出生到現在過去了多少年)，可以在A部分基因的甲基化模式中表現出來;這部分基因的甲基化只與實際年齡有關，跟性別、種族、生活方式等因素無關(只有這樣，才好當做“時鍾”來用)。其次，一個人的生理年齡(即當我們說某個人未老先衰，30歲的人看起來像40歲，這個40歲就是他的生理年齡)由B部分基因的甲基化模式決定，這部分基因的甲基化跟遺傳、實際年齡、性別、種族、生活方式等因素有關。所以，一個人的實際年齡也好，生理年齡也好，都跟甲基化有關。
逆轉衰老是可能的
前面提到，表觀遺傳時鍾是很穩定的，只跟年齡有關，生活方式等因素都影響不了它，但在實驗室，科學家還是可以通過一些技術手段改變它，從而爲衰老踩下刹車。這一點，我們在前面提到過的蠕蟲實驗以及對禁食能延緩衰老的重新解釋中，已經看到了。
更有甚者，還有一種驚人的可能性，即如果我們能找到手段，逆轉某些發育程序，就可能在某種程度上逆轉衰老。
逆轉衰老，並非像聽起來那樣異想天開。至少有一種動物已經能夠做到這一點，那就是燈塔水母。它可以恢複到發育的早期階段，在這個過程中變得更年輕(見拓展閱讀：燈塔水母“永生”的秘密)。而且從某種程度上說，人類的生殖也是通過逆轉衰老來實現的。譬如，大齡父母生下的嬰兒與年輕父母生下的嬰兒，在生物學年齡上處于同一條起跑線上，前者並沒有一生下來就比後者老，就是人類胚胎在早期逆轉衰老的結果(參見本刊2022年第7期《你一出生爲什麽沒像父母一樣老?》一文)。
目前，我們還沒辦法將整個身體從成人倒退回嬰兒。我想，很多人也不希望這樣。父母辛辛苦苦把你養大，希望你能獨立生活，你卻倒退回嬰兒，那他們要哭了。但科學家已經能夠在一個方面逆轉衰老：將專門化的成體細胞(如皮膚細胞、肝細胞)退化回未分化的胚胎細胞;這樣做的時候，他們也重置了成體細胞的生物學年齡。
這是通過幹細胞技術來實現的。2006年，日本京都大學的生物學家山中伸彌發現，如果將通常只在早期胚胎中活躍的4種蛋白(現在稱爲“山中因子”)添加到成體細胞中，將會使成體細胞“關閉”其與專門化有關的基因(譬如，讓頭皮細胞關閉長毛發基因)，退化到類似胚胎細胞的狀態，之後它們可以再次發育成任何一種成體細胞。這種由成體細胞退化而得到的胚胎細胞，叫“多功能幹細胞”。山中伸彌發現，這些多功能幹細胞還有一個耐人尋味的特點：當他檢查其表觀遺傳時鍾時，發現它們都處在實際年齡爲零的甲基化模式。
重置表觀遺傳時鍾
如果讓細胞回到多功能幹細胞狀態也能重置它們的表觀遺傳時鍾，這就提出了一個誘人的可能性：譬如原來是肝細胞，我們先讓它變成多功能幹細胞，然後再誘導它重新發育成肝細胞，經過這一變化，細胞的類型未變，但年齡上變年輕了。
不過，之前這樣做有一個障礙。成體細胞變成多功能幹細胞，需要添加山中因子，選擇性地開啓或關閉某些基因，但這樣做會讓它們發育成癌細胞。這正是研究人員首次嘗試在小鼠身上試驗時發生的情況。後來的研究表明，通過調整山中因子的劑量，可以克服這個障礙。
2020年，美國哈佛醫學院的科學家在老年小鼠的視網膜上添加了三種山中因子，成功改善了它們與年齡有關的視力下降。前文提到的史蒂夫·霍瓦特則用更簡單的辦法，即給年老小鼠注射年輕小鼠的血液提取物。他在老齡小鼠身上也觀察到了衰老被逆轉的迹象。“曾經無力的爪子重新獲得了力量。心髒和肝髒都變年輕了。記性也好起來。生理年齡幾乎減了一半。”他這樣描述道。不過，年輕的血液是如何産生這種效果的，仍有待進一步的研究。
衰老具有很大的可塑性
目前，我們對衰老的研究還處于早期階段。例如，我們對于表觀遺傳時鍾重啓時，細胞中發生了什麽並不清楚。
另外，逆轉表觀遺傳時鍾也許並不能完全逆轉所有的衰老特征。例如前面提到，衰老的一個重要標志是染色體端粒的縮短，但科學家發現，通過多功能幹細胞技術年輕化的細胞中，染色體端粒的長度並沒有恢複。這說明，衰老是一個涉及許多因素的複雜過程。
盡管如此，有一點可以肯定：人類的衰老比我們曾經想象的更具有可塑性。現在，大量的生物技術公司已經湧現出來，旨在利用這種可塑性來預防或治療老年人的衰老，如與年齡有關的肌肉損失、神經變性和骨關節炎等。
從更長遠來說，我們想知道這項技術是否可以用來使整個生物體恢複活力——也就是人類夢寐以求的返老還童。這將是涉及衰老的最激動人心的問題之一。
表觀遺傳時鍾的廣泛存在
最近，美國加利福尼亞大學科學家史蒂夫·霍瓦特領導的一個團隊對近12000個組織樣本進行了研究，這些樣本采自185種哺乳動物的59種不同組織。這些哺乳動物包括狐猴、鯨魚、山羊、犀牛、蝙蝠、海豹、袋鼠、鼩鼱、樹懶，以及岩鬣狗、太平洋海象和鴨嘴獸等身體和習性差異非常懸殊的物種。
他們的研究發現，盡管這些哺乳動物物種非常不同，但在同一物種中，基因組的某些特定區域，以一種極其一致的方式改變甲基化模式。這意味著，它們身上也存在著表觀遺傳時鍾，並且可用來估計動物個體的年齡。
他們已經開發了三個版本的表觀遺傳時鍾。一個以年爲單位來估計動物個體的年齡。另一個以相對于該物種的最大壽命來估計年齡(即估計它已經活到該物種最大壽命的百分之幾了)，如果最大壽命是已知的，則可以轉換成年。由于一些物種的最大壽命並不清楚，該團隊還開發了第三個版本，估計相對于達到性成熟的年齡。
這些表觀遺傳時鍾總體准確性達到97%左右，但這因物種而異。比如，對于弓頭鯨，准確性就特別差;但這也可能並非是他們的錯，而是錯在傳統上用于計算弓頭鯨年齡的方法就是不准確的。
由于這些表觀遺傳時鍾在如此廣泛的哺乳動物中存在並起作用，霍瓦特認爲，它們可能在任何哺乳動物中都存在並起作用。
他們還發現，許多隨著年齡增長而獲得甲基化的位點，都在與發育有關的基因上。
這些結果支持這樣的觀點，即衰老與所有哺乳動物——可能也是所有脊椎動物——的發育過程有關。
燈塔水母“永生”的秘密
古希臘人認爲，只有神靈才是永生的。但事實上，一種小型的、半透明的海洋生物也有能力通過逆轉其生命周期來獲得永生，這就是燈塔水母。
燈塔水母開始時是自由遊動的幼蟲，然後它們在海底定居，形成群落。這些幼蟲通過發芽斷離，産生出被稱爲“水母體”的成蟲——這就是我們熟悉的水母形式，有著鍾形的身體和飄帶一樣的觸手。水母體通常在幾輪繁殖後死亡，但如果受傷，它們可以再次變回幼蟲，然後通過發芽斷離，重新發育成成蟲，在這個過程中使自己恢複活力。通過重複這個過程，燈塔水母理論上可以無限期地活著。
麻煩的是，燈塔水母很難在實驗室裏飼養，所以很少有科學家對它進行詳細研究，以找出它是如何玩弄這種欺騙死神的把戲的。但是有一些線索。爲了確定參與逆轉衰老的基因，美國德克薩斯A&M大學的科學家監測了燈塔水母生命周期的不同階段的基因活動。他們發現，雖然正常的幼蟲和由成蟲逆轉的幼蟲在外觀上看起來不分彼此，但它們激活的基因實際上是不同的。在由成蟲逆轉而來的幼蟲身上，逆轉年齡變得“年輕”的僅僅是一些與發育有關的基因，至于其他基因，其老化程度依然跟成蟲一樣。這又是衰老與發育有關的一個有力證據。
燈塔水母並非唯一不朽的生物。水母的一個表親——水螅，似乎根本不會衰老。水螅是通過每三周更換整個身體來實現這一壯舉的。這種策略是如此成功，以至于它們可以活到超過一千歲。-來源: 大科技雜志社-
